本文最初发表于 Undark。
2021年10月，84岁的Jim Yeldell被诊断出患有3期肺癌。他尝试的第一种药物扰乱了他的平衡和协调能力，因此医生将剂量减半以尽量减少这些副作用，Yeldell回忆道。此外，他的医生建议进行包括化疗、放疗以及一种靶向特定基因突变的药物的治疗。Baylor医学院的姑息治疗专家，同时也是Yeldell的儿媳Elizabeth Kvale表示，这种组合疗法——至少在年轻人身上——可能非常有效，但对于年老体弱的人来说，它也可能“毒性极大”。
老年患者在新癌症治疗（包括提供给Yeldell的治疗）的临床试验中往往代表性不足。因此，他只得知了潜在的毒性，因为他的儿媳在她的诊所里亲眼目睹了这种治疗对老年人的严重副作用。
这种缺乏特定年龄段的数据对临床护理有着深远的影响，因为老年人比年轻人更有可能被诊断出癌症。在美国，大约有 42% 的癌症患者年龄超过70岁——这一数字预计在未来几年还会增长——然而，他们在测试 新癌症治疗 的临床试验中的比例不到四分之一。加州大学洛杉矶分校癌症与衰老项目主任、医学肿瘤学家Mina Sedrak表示，那些确实参与试验的人通常是身体最健康的老年人，他们可能没有糖尿病或肾功能、心脏功能不全等常见的与年龄相关的疾病。
几十年来，出于对既往病史和其他药物的担忧，以及参与者前往试验地点的能力等原因，临床试验往往排斥老年参与者。因此，临床医生几乎无法确定已批准的癌症药物在临床试验中的疗效是否能预测到大多数癌症患者身上。这种数据缺失意味着老年癌症患者必须决定他们是否愿意接受一种可能益处较少——且副作用更多——于年轻人在临床试验中所获得的治疗。
这种证据鸿沟贯穿了从化疗、放疗到免疫检查点抑制剂的各种癌症治疗。其结果有时是灾难性的。例如，许多形式的化疗被证明对老年人的毒性更大，这一发现是在这些药物被批准用于该人群后才得出的。Sedrak说：“这是一个巨大的问题。”为了尽量减少副作用，医生通常会 调整给老年人的药物剂量 或疗程，但医生这样做时并没有真正的指导。
尽管得到了 资助者、 监管机构 和 广泛媒体报道 的建议，但在过去三十年里，情况并没有多大改变。Kvale说：“我们处于这样一个局面：大家都同意这是一个问题，但却很少有如何为老年人做得更好的指导。‘现实世界中的后果是严峻的。’”
P上市后研究 癌症药物的研究帮助揭示了这些药物在临床试验中的使用方式与全国各诊所使用方式之间的脱节。
例如，耶鲁大学医生兼癌症研究员Cary Gross在研究一种新型癌症药物（免疫检查点抑制剂）的使用时，他知道大多数临床医生都很清楚临床试验忽略了老年患者。Gross的研究团队怀疑一些医生可能不愿意向老年人提供这种药物，这种药物通过阻止免疫细胞关闭来发挥作用，从而使它们能够杀死癌细胞。他说：“也许他们会更谨慎，”并首先将干预措施提供给年轻患者。
但在一项2018年的 分析 中，对3000多名患者的研究发现，在美国食品药品监督管理局（FDA）批准后四个月内，大多数符合条件接受一类免疫检查点抑制剂治疗的患者都被开具了处方。在诊所接受这种治疗的患者比临床试验中的患者明显更老。Gross说：“即使老年患者代表性不足，肿瘤科医生也非常乐意将这些药物给予他们。”
在今年发表的 另一项分析 中，Gross及其同事研究了这些药物如何帮助肺癌患者。研究小组发现，这些药物使55岁以下患者的寿命平均延长了五个月，而75岁以上患者的寿命仅延长了一个月。
Gross说，这些证据并不表明检查点抑制剂对许多患者没有帮助。但他认为，确定哪些特定人群从这些药物中获益最大很重要。他说：“我以为我们会看到比现在更大的生存获益。这真的引发了我们对研究方式的质疑，我们真的必须加倍努力，进行更多包含老年患者的研究。”
65岁以上的老年人在其他类型的癌症治疗中表现也不佳。大约一半的晚期癌症老年患者会经历 可能危及生命的 化疗副作用，这可能导致肿瘤科医生降低药物剂量，就像Yeldell的情况一样。
Kvale认为，临床试验缺乏证据与临床上结果更差之间存在着密切的联系。Kvale说：“这些药物初期看起来毒性不大，引起了很多关注，但了解它们在何处有效、何处无效至关重要，这不仅是因为疗效，还因为这些药物有时价格贵得令人难以承受。”
Gross说，财务方面尤其关键，因为Medicare福利必须覆盖FDA批准的新癌症治疗。他说：“Medicare有义务支付这些药物的费用，而我们却不知道它们在老年人群中是否有效，这有点疯狂。”
自最早的关于数据差距的报道以来，监管机构和研究人员一直在努力解决这个问题。原则上，临床试验的变化使得老年人更容易报名参加。例如，大多数研究不再对参与者设置年龄上限。去年，FDA发布了指导意见，建议行业资助的试验纳入老年成年人，并放宽其他标准，如肾功能指标，以允许有自然衰老性下降的参与者。然而，问题依然存在。
当Sedrak及其同事着手了解过去几十年为何进展如此缓慢时，他们的 分析 发现了一些解释，首先是可能无意中取消老年人资格的资格标准。医生也可能担心老年患者能否耐受新药未知的副作用。患者和护理人员也分享了这些担忧。参与的后勤工作也可能带来问题。
Sedrak说：“但所有这些之中，主要驱动力、上游力量是试验的设计没有考虑到老年人。”临床试验往往侧重于生存率，尽管老年人也很关心这一点，但在考虑治疗时，他们通常还有其他动机和担忧。
M大多数临床试验 旨在衡量健康改善：它们可能会追踪肿瘤的大小或增加的寿命。Sedrak说，这些问题并不总是老年人的首要考虑。他说，他更可能听到关于副作用如何影响患者认知功能、独立生活能力等方面的问题。“我们设计的试验没有捕捉到老年人想要知道的终点，”他说。
作为一个群体，老年人确实会经历更多的副作用，有时副作用如此严重，以至于治疗本身堪比疾病。在缺乏临床试验证据的情况下，临床医生和患者试图寻找其他方法来预测患者的年龄如何影响他们对治疗的反应。在Yeldell的案例中，与Kvale和他的护理团队的讨论使他选择了一种不那么密集的治疗方案，该方案自2022年10月以来一直使他的癌症保持稳定。他继续住在自己的家中，并每周与私人教练一起锻炼三次。
对于其他试图权衡选择的人来说，研究人员正在开发工具，通过考虑一个人的生理年龄来创造一个更完整的画面。在2021年的 临床试验 中，罗切斯特大学的老年肿瘤学家Supriya Mohile和她的同事测试了一种这样的工具——老年评估——在癌症治疗的副作用和毒性方面的应用。该工具基于各种生理测试评估一个人的生物年龄。
该团队招募了700多名平均年龄77岁、即将开始高毒性风险的新癌症治疗方案的参与者。一半的参与者接受了基于老年评估的指导性治疗管理建议，他们的肿瘤科医生将这些建议纳入了治疗决策。与未接受专业治疗建议的患者相比，只有一半的该组患者经历了化疗的严重副作用。
Mohile说，这种类型的评估有助于避免对可能受益于化疗的人的治疗不足，以及对有严重副作用风险的人的过度治疗。它并不能弥补临床试验中缺失的关于老年人的数据。但如果没有这些证据，像老年评估这样的工具可以帮助临床医生、患者和家属做出更明智的选择。Mohile说：“我们正在试图另辟蹊径解决这个问题。”尽管老年肿瘤学家认识到需要更好的决策方法，但她说：“我认为在有更好的临床试验数据之前，需要实施老年评估。”
自2018年以来，美国临床肿瘤学会（ASCO）已建议使用老年评估来指导老年患者的癌症护理。但临床医生在实践中执行缓慢，部分原因是该评估 未能显示 任何癌症特异性益处，例如肿瘤缩小或寿命延长。相反，该工具的主要目的是提高生活质量。Mohile说：“我们需要更多针对老年人的前瞻性治疗试验，但我们也需要所有这些其他机制得到资助。‘这样我们才能真正知道如何对待现实世界中的老年人。’”
Jyoti Madhusoodanan是一位居住在俄勒冈州波特兰的科学作家。
