

一种与挖掘古代墓穴的考古学家死亡有关的致命真菌已被转化为一种新的抗癌化合物。宾夕法尼亚大学的一个团队对有毒的农作物真菌——黄曲霉(Aspergillus flavus),也称为“法老诅咒”真菌——中的一些化学物质进行了修饰,并创造出一种能杀死白血病细胞的新化合物。研究结果详细刊登在6月23日《自然·化学生物学》杂志上,这是发现新的真菌类抗癌药物的重要一步。
“真菌给了我们青霉素,”该研究的合著者、宾夕法尼亚大学化学与生物分子工程师Sherry Gao在一份声明中表示。“这些结果表明,还有更多来自天然产物的药物等待我们去发现。”
什么是“法老诅咒”真菌?
黄曲霉(Aspergillus flavus)是农业和医学领域最常分离出的霉菌之一。它常见于土壤中,可以感染多种重要的农作物。这种真菌产生的毒素可能导致肺部感染,特别是对免疫系统受损的人来说。它因其危险的黄色孢子而得名,至少一个世纪以来一直被认为是一种有害微生物。
20世纪20年代,一支考古队打开了位于埃及卢克索的图坦卡蒙国王墓后,考古队员发生了一系列非正常死亡事件。当时流传着某种法老诅咒的传言。医生后来推测,可能存在数千年来处于休眠状态的真菌孢子导致了死亡。
20世纪70年代,在挖掘波兰卡齐米日四世墓时,有十二名科学家进入墓穴。仅在几周内,就有10名研究人员死亡。随后的调查发现,墓穴中存在黄曲霉(A. flavus)。
致死真菌用于治疗致命疾病
现在,这种致死真菌正被视为一种潜在的癌症治疗方法。这项新研究中详细介绍的疗法是一类核糖体合成和翻译后修饰的多肽(RiPPs)。“RiPP”这个名称指的是化合物的产生方式。它始于核糖体——细胞内制造蛋白质的小结构——随后通过多肽或实验室干预进行修饰。在本例中,RiPPs被改变以增强其杀癌特性。
“纯化这些化学物质很困难,”该研究的合著者、宾夕法尼亚大学博士生Qiuyue Nie在声明中说道。
虽然之前在细菌中发现了数千种RiPPs,但在真菌中发现的却只有少数。真菌RiPPs发现较少的原因之一是,过去的 शोध者很可能将真菌RiPPs误识别为非核糖体多肽,并且不完全理解真菌是如何产生这些分子的。
“这些化合物的合成很复杂,”Nie补充道。“但这也正是它们具有非凡生物活性的原因。”
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寻找真菌
为了寻找更多的真菌RiPPs,该团队首先扫描了十几种不同的曲霉菌株。通过比较这些菌株产生的化学物质与已知的RiPPs构建模块,该团队确定黄曲霉是进一步研究的有希望的候选者。
基因分析表明,黄曲霉中的特定蛋白质是真菌RiPPs的来源。当该团队关闭产生该蛋白质的基因后,表明存在这些RiPPs的化学标记也随之消失。结合代谢和基因信息,确定了黄曲霉中有用真菌RiPPs的来源,并可能用于未来发现其他真菌RiPPs。
随后,该团队纯化了四种不同的RiPPs。他们发现这些分子都具有一种独特的相互连接的环状结构。研究人员根据它们在其中发现的真菌命名了这些先前未被描述的分子:曲霉菌素(asperigimycins)。
即使没有进行基因改造,当与人类癌细胞混合时,曲霉菌素也显示出医学潜力。四种变体中有两种对白血病细胞具有强效作用。
研究人员向另一种变体添加了一种称为脂质的脂肪分子,并发现其效果与阿糖胞苷(cytarabine)和柔红霉素(daunorubicin)这两种 FDA 批准的、用于治疗白血病数十年的药物相当。
一个网关基因
接下来,该团队想了解为什么脂质能增强曲霉菌素的效力。为此,研究人员选择性地开启和关闭白血病细胞中的基因。一个基因(SLC46A3)被证明对允许曲霉菌素以适当的量进入白血病细胞至关重要。SLC46A3基因帮助物质离开溶酶体,或者说溶酶体是收集进入人体细胞的异物的微小囊泡。
“这个基因就像一个网关,”Nie说道。“它不仅帮助曲霉菌素进入细胞,也可能帮助其他‘环肽’进入细胞。”
这些化学物质与曲霉菌素一样具有药用价值。自2000年以来,已有近24种环肽获得了临床批准,用于治疗从癌症到狼疮等疾病,但其中许多需要进行改造才能以足够量进入细胞。
“知道脂质可以影响该基因向细胞转运化学物质的方式,为我们提供了另一种药物开发工具,”Nie说道。
进一步的实验表明,曲霉菌素很可能破坏细胞分裂过程。
“癌细胞会失控地分裂,”Gao说。“这些化合物会阻断微管的形成,而微管对于细胞分裂至关重要。”
这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞,以及一系列细菌和真菌几乎没有或完全没有影响。据该团队称,这表明曲霉菌素的破坏作用对特定类型的细胞具有特异性,这是未来任何药物的关键特征。
探索大自然的药房
除了表明曲霉菌素确实具有一定的未来医学潜力外,该团队还在其他真菌中发现了类似的基因簇。这意味着可能还存在更多真菌RiPPs。
“尽管只发现了少数,但几乎所有这些都具有很强的生物活性,”Nie说。“这是一个未被探索的、潜力巨大的区域。”
为了使其有潜力成为一种疗法,曲霉菌素需要进行动物模型测试,并希望有一天能进入受监管的人体临床试验。
“大自然给了我们这个不可思议的药房,”Gao说。“我们有责任去揭示它的秘密。作为工程师,我们很高兴能继续探索,向大自然学习,并利用这些知识来设计更好的解决方案。”