塔妮亚·斯维恩收到了一条坏消息：她的卵巢癌复发了。那是2013年11月；斯维恩本人是一名医生，近三年前，她对最初的诊断感到震惊。尽管进行了手术，切除了30磅的液体和组织（来自她的卵巢、脾脏和阑尾），并使用了化学疗法药物来清洁留下的空间，但癌症还是回来了。她担心这次的诊断真的是“死亡之吻”。
但这一次，斯维恩了解到了Clearity基金会，这是一个非营利组织，它自己收集导致卵巢癌的突变数据库，并帮助患者找到最佳的个体化治疗方案。在2013年12月进行了另一次手术后，她的医生将一份组织样本送到了Clearity。“他们会查看蛋白质和受体，以及肿瘤组织本身发生突变的各种方式，以找出他们如何才能最好地攻击它，”斯维恩说。她的肿瘤中一种叫做Ki-67的蛋白质浓度异常高，这是个好消息——她的癌症将对典型的化疗药物更敏感。
治疗效果很好——化疗后斯维恩感觉比上次好了。尽管她的癌症后来又复发了，但她还是感到乐观，因为她对癌症治疗的进展，特别是精准医学的进步印象深刻。“我于1982年完成了（成为医生）的培训，那时CT扫描才刚刚开始普及。我认为现在的癌症治疗与那时相比，简直是天壤之别，”斯维恩说。
精准医学，一个新兴领域，其治疗方案根据个体的基因、环境和生活方式量身定制，正处于癌症治疗的最前沿。奥巴马总统于今年早些时候启动了他的精准医学倡议；几个研究机构已经进行了大规模的临床试验，不同疾病的患者都可以参加，其中一项由纪念斯隆-凯特琳癌症中心进行的试验在上周公布了结果。虽然像斯维恩这样的患者已经从研究人员迄今为止的发现中受益，但精准医学的普及程度——或者说精确度——远远不如倡导者希望的那样。为了充分发挥这一领域的潜力，研究人员需要找出如何最好地根据每位患者的生物学差异来量身定制治疗方案。他们了解得越多，这似乎就越困难。
“科学上的进展确实令人惊叹——人类基因组在2003年首次被测序，而今天我们可以在几个小时内完成同样的事情，”Razelle Kurzrock说，她是加州大学圣地亚哥分校摩尔癌症中心个性化癌症治疗中心的主任。由于研究人员比以往任何时候都能更有效地解读基因，靶向突变的治疗方案突然成为现实。
精准医学究竟是如何运作的？
最基本地说，癌症是细胞正常生长速度快于死亡的疾病。基因调控着这种生长和死亡的循环。这些基因的突变会影响一个人患癌的风险，但它们可能以不同的方式出现在基因组中。种系突变是你遗传的；携带BRCA突变的女性成年后患乳腺癌和卵巢癌的风险更高。获得性突变是你受孕后添加到基因组中的突变；患有HER2阳性乳腺癌的女性（约占所有乳腺癌的五分之一）并不是天生就带有这种突变：它是由于环境和生活方式因素随着时间推移而产生的。
当几个这样的突变在一个或一群细胞中汇聚时，就会发生癌症。而且，重要的是，相同的突变可能发生在身体的许多不同地方。“疾病起源于哪里，是肺部、乳腺还是大脑——现在都不那么重要了，重要的是疾病的（基因）驱动因素，”Kurzrock在2013年的一次演讲中说。
精准医学——也被称为个性化医学或个体化医学——主要针对这些获得性突变，因为正是这些突变使癌细胞与你身体中的其他细胞不同。例如，当一个病人被诊断患有肺癌时，她的医生会取一小块肿瘤样本，并对其细胞中的基因进行测序。通常他们只会查看少数基因，寻找已知会驱动癌症的突变，但有时他们会测序病人所有的基因，以更好地了解导致癌症的遗传因素。
一旦确定了驱动癌症的突变，医生就可以开出靶向并仅破坏带有该突变的细胞的药物。这比现有的化疗药物对患者更好，化疗药物会杀死所有快速繁殖的细胞，无论它们是否是癌细胞。接受专门针对癌细胞的治疗的患者往往副作用较少，感觉更好，恢复也更快，就像斯维恩一样。
理论上这一切听起来都很简单优雅。但目前，精准医学的精确度还不够高。癌细胞有许多不同的突变，有时很难确定哪一个正在驱动癌症。研究人员只确定了大约50种已知会驱动癌症的基因突变。尽管他们怀疑有数百种，但他们还没有找到，这意味着有时肿瘤的基因检测结果会没有任何已知的致癌突变。即使他们确实发现了一个致癌突变，医生有时也无法开出药物来治疗它，因为它根本不存在，或者只被批准用于治疗另一种癌症。
其中许多问题尚未得到解决，因为精准医学领域还很新。其中许多问题需要多年的 dedicated 研究才能完全解答。但现在研究人员正在取得一些令人印象深刻的进展，系统地解决着一个看似极其复杂的问题。他们的答案意味着精准医学治疗方案已开始在美国及其他地区提供给患者，但这也表明他们还有很长的路要走。
一种新的治疗测试方法
研究人员正在通过新的、大规模的临床试验来回答许多关于如何治疗癌症的问题。过去，当科学家想在患者身上测试一种新的癌症药物时，他们会根据癌症的位置——肺部、乳腺、结肠——将患者分组。但随着精准医学的兴起，研究人员意识到，驱动突变相同的癌症，无论它们在身体的哪个部位，都有更多共同点。由癌症研究机构（如美国国家癌症研究所和纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC））进行的新临床试验，已经对患有不同部位相同癌性突变的患者进行了治疗测试。
在MSKCC的研究中，其结果上周发表在《新英格兰医学杂志》上，研究人员在全球范围内对122名患者进行了药物测试。在传统的临床试验中，只有患有同一部位癌症的患者才有资格参加；如果有效，研究人员就会找到一种专门治疗结肠癌的新药物。但在此类新试验中，称为“篮子试验”，研究人员对患有血液、乳腺、甲状腺、卵巢、结肠以及几种罕见癌症的患者进行了药物测试。但这些癌症都有一个共同点：它们都由相同的突变驱动。研究人员发现，该治疗方案对身体某些部位的癌症比其他部位更有效。这意味着医生在选择治疗方案时必须同时考虑位置和突变。
“我认为很多人可能不知道的是，我们确实需要结合患者的肿瘤来源以及肿瘤中所有遗传的以及潜在的非遗传的异常情况来观察我们的患者，”David Hyman说，他是MSKCC的药物开发项目“精准医学”的代理主任，也是该研究的作者之一。“我们需要将肿瘤的遗传信息与我们对其基本功能的理解结合起来，以便在个体患者身上取得真正的突破。”
基因的另一面
这项研究并没有向Hyman及其合作者解释为什么治疗对某些类型的癌症比其他类型更有效——或者为什么在患有相同位置、相同主要突变的癌症的个体之间，治疗效果会有差异。但从抽象层面来看，研究人员知道为什么会出现这些差异：是其他基因，而不是驱动癌症的基因。“大多数人不知道他们的基因会干扰他们服用的药物，即使是特殊的癌症治疗，”Keith Stewart说，他是梅奥诊所个体化医学中心主任。
患者代谢治疗的方式可能会导致她们需要更高或更低的剂量。有时，没有癌症驱动突变的细胞会在治疗中存活下来，这意味着癌症会复发。“（治疗可以）抑制它们应该抑制的细胞，但其他细胞仍在生长。这就像一场‘打地鼠’游戏，”Stewart说。“而且它们通常在生长，因为它们对药物具有抗药性，”这意味着下次医生更难治疗它们。
精准医学的下一步将是结合多种靶向治疗，以便它们能对抗更多的细胞，而不仅仅是主要驱动癌症的细胞——就像使用几个锤子一次性敲掉所有地鼠一样。“假设我们对患者进行生物标志物和基因组标志物的分析，而不是决定给患者一种药物，我们可能会给他们三种药物，就像我们治疗艾滋病和其他疾病一样，”Kurzrock说。她补充说，通过阻止多条通路，医生可以完全清除肿瘤，使癌症进入缓解期。
就像使用几个锤子一次性敲掉所有地鼠一样
精准医学是一个相对较新的领域，但这种“鸡尾酒疗法”方法则更为新颖。
“每个人都需要自己独特的鸡尾酒，”Kurzrock说。而FDA目前并非这样批准癌症药物——每种药物都有针对特定身体部位的癌症的特定剂量。最近，医生开始“超说明书”使用这些治疗方法，例如使用一种获批用于黑色素瘤的药物来治疗肺部肿瘤，因为它们具有相同的驱动突变，但他们不能同时使用多种药物，因为担心它们在体内会如何相互作用。但在不久的将来，这种多管齐下的方法很可能成为我们治疗癌症的主要方式之一，可能还会结合免疫疗法，即利用免疫系统识别并对抗那些能够逃避它攻击的癌症。
这种靶向药物和免疫疗法的组合，似乎是我们自了解癌症以来最接近治愈癌症的一次。这并不是说治愈就在眼前；除了大量的研究和新药开发外，还有很多患者层面的问题需要解决。
移山填海以解读基因
精准医学之所以成为可能，完全是因为我们现在能够快速便捷地对人类基因组进行测序。但美国大多数人仍然从未进行过基因组测序。基因测序仍然局限于大学医学中心，尚未进入社区医院，因此大多数美国人的医生都不会建议进行基因测序。即使是那些想要进行基因检测的人也会遇到困难，因为保险通常不包括检测费用，而癌症基因检测通常需要花费约300美元。“对于全基因组测序，成本仍然是一个障碍，仍然需要花费大约10000美元，”Stewart说。在梅奥诊所罕见病科，大多数患者需要进行全基因组测序，以便医生能够最终诊断出那些多年来一直未能得到治疗的疾病，而保险只覆盖大约三分之一的时间，Stewart说。
最终，基因组测序过程将变得更加便宜，保险也会跟上，并随着基因测序在各种医疗程序中变得越来越普遍而覆盖它——模式将是“一次测序，多次查询”，Stewart说。他的意思是，很快，一个人的整个基因组将成为她病历的一部分，她的医生可以在她一生中随时查阅。
但Stewart说，还有另一个因素阻碍了精准医学的普及：测序成本、保险覆盖和教育。不够多的人（包括许多医生）了解在当前研究水平下基因组可以告诉我们什么，以及同样重要的是，它不能告诉我们什么。这意味着患者不会向医生索要基因检测，医生也不会建议进行检测。因此，患者无法获得最佳治疗方案，或者更糟糕的是，他们害怕进行基因组测序，因为基因检测可能会揭示其他信息。
确实，尤其是全基因组测序可能会揭示一些偶然的发现，揭示可能影响患者健康的其他突变，或者她亲人的健康。但是，遗传咨询师的作用是讨论结果并帮助患者理解它们的真正含义。在梅奥诊所，癌症患者在看医生之前，会观看一个简短的教育视频，了解他们的癌症基因组能告诉他们什么（以及不能告诉他们什么），以及为什么他们可能想或不想对自己的基因进行测序。“让患者带着这些知识进入医生办公室，并与医生讨论。‘（基因检测）在我的情况下会有帮助吗？’他们可以决定，”Stewart说。
对斯维恩来说，选择进行基因检测是显而易见的。她知道这将有助于她找到最佳的治疗方案，但即使作为一名医生，她也很难理解自己体内究竟发生了什么。“这仍然有点令人不知所措。所有这些信息一下子涌来，”她说。然而，没有这种治疗，她可能活不到现在；当她2011年首次被诊断出患有III期卵巢癌时，她有39%的机会至少再活五年。现在，近五年后，斯维恩希望这第三轮治疗终于将她体内的卵巢癌清除干净。驱动她癌症的基因已经改变——“这说明了这种癌症的多态性，”她说——而她用来杀死它的药物也相应地改变了。但她很乐观：“我对我的标记物状况非常满意，我感觉很好。”
精准医学才刚刚开始对像斯维恩这样的患者产生影响，在短短几年内，它将成为对抗数千名全球患者癌症的更强大的力量。但要达到这一目标，还有很多工作要做。患者必须了解基因在癌症和治疗中的作用；保险公司和制药公司等组织需要认识到这些基因标记的重要性，以便他们能够支持和发现真正有效的治疗方法。当然，科学家们将继续进行更大、更复杂的实验，寻找更有效地靶向肿瘤细胞的新方法。在这个过程中，他们可能会在癌症发生之前就回答一些关于我们的基因如何影响我们的问题。
“我认为人类基因组是生命的这本书。我认为我们现在还没有完全理解它的力量和价值，我想知道我们错过了什么，”Stewart说。
在过去十年里，癌症的研究和治疗发生了巨大的变化。在这个系列中，“一个没有癌症的未来”，《大众科学》提供了一个理解令人惊叹的进步速度的背景，帮助你了解癌症治疗、诊断和预防的最新状态，以及它可能的发展方向。
