试着跑过一匹马，你很可能会输。尽管存在一个持续的迷思，认为我们人类进化是为了在草原上追捕猎物，但在速度和耐力比赛中，马匹通常会击败即使是最顶尖的人类耐力运动员。新的研究有助于解释马匹为何拥有运动优势。
一项于 3 月 27 日发表在《Science》杂志上的研究发现，一系列独特且古老的基因突变是马匹卓越有氧运动能力进化的关键。这些变化共同作用，使得马匹的肌肉能够快速有效地利用氧气，而不会像正常情况下燃烧大量燃料那样造成细胞损伤。
“这真的让马匹能够鱼与熊掌兼得，”论文合著者、范德堡大学生物学家Gianni Castiglione在接受《流行科学》采访时说道。这些突变部分解释了为什么马匹能够保持相对于其体重而言非常高的肌肉比例，为什么它们的肌细胞中能够维持如此高浓度的线粒体，以及为什么它们摄取和利用氧气的最大能力（即最大摄氧量）是人类运动员的两倍多。
这种适应的核心基因及其产生的蛋白质不仅对马匹很重要，对人类健康研究也具有重要的临床意义。通过揭开马匹运动能力的奥秘，科学家们可能能够找到治疗人类神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）的新方法，甚至开发出延缓正常衰老的疗法。
哺乳动物中首次出现的突变
Castiglione 和他的团队通过对动物生命之树的基因进行广泛调查，开始了他们的探索，寻找对人类具有已知重要性的基因序列在其他物种中是如何差异化或保持不变的。出乎意料的是，他们将注意力集中在了马匹特有的一个特定改变上，这有助于解释马匹（以及斑马和驴）是如何获得其推进力的。“我们在马匹中发现了整个这一现象——这是我们从未预料到的，”Castiglione 说。
论文合著者、约翰霍普金斯大学眼科医生兼生物医学科学家Elia Duh表示，更令人着迷的是，马匹的变化与鸟类中发现的一种变化密切相关。Castiglione 和 Duh 在 2020 年发表了关于鸟类发现的先前研究，并认为这一变化是鸟类能够飞行的重要原因，尽管扇动翅膀的能量消耗很大。
“这暗示了趋同进化，”Castiglione 说。但一旦科学家们深入研究，他们发现马匹的基因转变比鸟类的突变要复杂得多。事实证明，马匹为了达到其最终的、健康的形态，必须克服更多的进化障碍。其中一个障碍非常罕见，它是一种以前只在特定类型的病毒中发现的突变类型。
蛋白质因子
要理解马匹是如何找到其运动节奏的，首先需要了解两种蛋白质：NRF2 和 KEAP1。NRF2 在几乎所有脊椎动物中几乎是相同的。它在体内具有抗氧化作用，能中和有害分子。它还参与产生三磷酸腺苷 (ATP) 的过程，ATP 是细胞的能量货币。线粒体，也被称为“细胞的动力工厂”，会燃烧 ATP 作为燃料。ATP 越充足，细胞能完成的工作就越多。
尽管 NRF2 执行一些非常重要的功能，但如果失控，它也可能致命。在许多脊椎动物中，过度活跃的 NRF2 会引发肿瘤生长等严重问题。“这非常像一个‘金发姑娘’的局面，”Castiglione 说。动物“必须严格调控 NRF2，并且只在需要时才开启它。”
[ 相关：研究马匹为何也能帮助人类保持健康。 ]
这时 KEAP1 就发挥作用了。它通过附着在 NRF2 上并在正常细胞条件下堵塞 NRF2 的活性位点来控制 NRF2。当足够的氧化分子（也称为自由基），它们是细胞使用能量时不可避免的副产品出现时，KEAP1 就会失活。这使得 NRF2 得以释放，对抗自由基并最大限度地减少细胞损伤。
在鸟类中，编码 KEAP1 的基因发生变化导致该蛋白质失活。鸟类发展出了补偿策略来应对一些不受调控、持续活跃的 NRF2 蛋白所带来的后果——同时仍然能获得足够能量来飞行。“肯定存在一个平衡，而对于不同的生物体来说，关键在于何为最佳平衡，”Duh 说。
马匹利用“重编码”的力量
在马匹及其近亲中，情况更为复杂。研究作者发现在编码 KEAP1 的基因早期有一个单核苷酸变化，这通常会阻止蛋白质的产生。然而，通过蛋白质测序、细胞培养实验以及与小鼠和人类细胞的比较，Duh 和 Castiglione 发现马匹并没有产生一种功能低下、发育不全的蛋白质。相反，KEAP1 的马科版本对压力的敏感性甚至比其他脊椎动物中的 KEAP1 更高，对自由基的反应也更灵敏。
马匹通过一种称为重编码的现象来实现这一点。在重编码过程中，一个通常被解读为停止信号的基因序列会被翻译成一个氨基酸，从而允许其余蛋白质的构建。为了实现重编码，必须发生一系列互补的基因变化，但尚不清楚这些变化是发生在 KEAP1 基因突变本身之前还是之后。无论哪种情况，产生的马匹 KEAP1 蛋白质的差异足以提供益处，而没有任何明显的主要缺点。
这种特定类型的重编码以前仅在感染细菌的病毒（即噬菌体）中被记录过。在脊椎动物哺乳动物中发现这一过程，揭示了隐藏在复杂生物体中可能存在的全新基因异常现象。“这恰恰说明了马匹的独特性，”Duh 说。
[ 相关：马匹曾经拥有多个有蹄的脚趾。]
必须在短时间内发生大量 DNA 转变才能产生这种同步的结果，这也反映了马匹在变得快速和不知疲倦方面可能承受的巨大压力。最早的马类动物体型与狗相似，在开阔的草原栖息地面临多种捕食者。为了避免被捕食至灭绝，它们进行了适应。Castiglione 认为，这是一场“激烈的进化熔炉”，祖先马匹为了生存不得不进行创新。
尚不清楚这些变化发生在马匹历史上的具体时间。可能是在 400 万至 450 万年前 *Equus* 属起源之前。或者，可能发生在 5500 万年前，也就是在当代犀牛和马的共同祖先分化之后不久。Castiglione 指出，基因记录不完整，无法得出关于时间线的详细结论。“除非你有时间机器，否则我们只能推测过去发生的事情。这始终是进化研究的局限性。”
未来在人类身上的应用
尽管进化问题尚未解决，Castiglione 和 Duh 认为他们的发现足够稳固，可以推动生物医学的进步。KEAP1 和 NRF2 是许多人类疾病和衰老过程中至关重要的蛋白质。 了解一个单一的 DNA 核苷酸和氨基酸交换可以显著改变蛋白质复合物的功能，这可能有助于解决出现的一些功能障碍。
此外，马匹进化出了一个解决方法，可以避免在 KEAP1 蛋白质存在缺陷的情况下（尽管发生了本应停止生产的突变）依然能产生功能性蛋白质。“在 10% 到 15% 的人类疾病中，会出现早熟终止密码子，”Castiglione 说。如果马匹祖先找到了仍能产生功能性蛋白质的方法，也许可以为人类开发出类似的、受马匹启发的基因疗法。
然而，Castiglione 表示，为了让这些未来的可能性成为现实，需要持续投资于探索性和基础性研究。“所有这些工作都得到了[美国国立卫生研究院]的资助，”他告诉《流行科学》。“正是因为他们愿意资助基础研究，我们现在才发现了具有临床价值的东西，而这些是我们永远无法预测到的。”在现任政府下，NIH 正在面临大幅度的资金削减。
