研究鸡屁股如何破解免疫系统内部机制

一项“金鹅奖”近日表彰了家禽研究如何增进了我们对B细胞和T细胞的理解。

孩子们正在死去,儿科医生马克斯·库珀(Max Cooper)却无法理解原因。他们有大量的浆细胞,他知道浆细胞会产生抗体,但患有罕见遗传病——威斯科特-奥尔德里奇综合征(Wiskott-Aldrich syndrome)的患者仍然无法抵抗简单的疱疹感染。到20世纪60年代初,我们已经发明了激光和电子游戏,但仍然缺少关于我们的身体如何识别、攻击和记住外来入侵者的关键理解。

库珀当时并不知道,破解这个谜题的关键早在多年前就已经发表,但并未引起多少关注,发表在《家禽科学》(Poultry Science)杂志上。“那本杂志改变了世界,”纽约大学朗格尼健康中心(NYU Langone Health)的病理学家格雷格·西尔弗曼(Gregg Silverman)说。如今,六十多年后,这项研究因其对现代医学的意外贡献而获得了“金鹅奖”。

作者布鲁斯·格里克(Bruce Glick)从未想过要颠覆免疫学。20世纪50年代中期,他还是俄亥俄州立大学(Ohio State University)的家禽科学研究生,他就是单纯地喜欢鸡。更具体地说,是它们后部一个叫做“法布里修斯氏囊”(bursa of Fabricius)的奇特器官,这个名字来源于15世纪第一位描述它的意大利解剖学家。他认为这个器官可能影响发育,于是他给几十只小鸡做了手术,移除了这个器官,但它们长大后却检测不到任何变化。法布里修斯氏囊的功能仍然是个谜。

如果鸡在俄亥俄州立大学不是那么受欢迎,格里克的故事可能就到此为止了。在他实验后不久,格里克的同事蒂莫西·张(Timothy Chang)借了几只鸡,在他的免疫学课程上做一个演示。他本来想向学生们展示注射疫苗会产生抗体这种防御蛋白,但几周后,大多数鸡的血液检测结果都呈阴性,让张非常尴尬。毫无免疫力。

“他回来对我说,‘你毁了我的演示。你的鸡没有产生抗体’,”库珀说。

检查笔记后,格里克意识到,那些确实产生了免疫力的几只鸡碰巧保留了法布里修斯氏囊,他立刻猜测这个器官一定在幼年小鸡中产生抗体。“格里克把这些联系起来了,”库珀说。“他们回去重复了实验,发现这与法布里修斯氏囊切除术完全吻合。”

信息很明确:没有法布里修斯氏囊,就没有抗体。格里克直接将他的发现投稿给了《科学》(Science)杂志,但编辑们因其未能解释现象背后的机制而拒绝了它。格里克并没有因此气馁,他在1956年将关于法布里修斯氏囊的突破性发现发表在《家禽科学》上,但很快就积了灰尘。

库珀又通过一次“医疗传声筒”式的偶然机会获得了第二次幸运的突破。他当时正在费力地思考为什么他的患有威斯科特-奥尔德里奇综合征的孩子无法应对本应轻松应对的病毒感染,这一观察与当时新兴的免疫系统图景相悖。库珀知道一种叫做淋巴细胞的白细胞会产生浆细胞,而浆细胞又会产生抗体——这些是病毒的杀手。威斯科特-奥尔德里奇综合征患者拥有大量的浆细胞,但不知何故,他们的免疫系统却无法制造出最终产品。

“情况很混乱,”库珀说。“这与单一的谱系很不符。那时我们才回过头去看鸡的实验。”

缺失的一环,就沉寂在《家禽科学》中几乎无人问津,却被威斯康星大学(University of Wisconsin)的一些激素研究人员发现了那篇关于鸡的论文,并将其转达给了库珀的导师罗伯特·古德(Robert Good,一位后来进行了首次成功骨髓移植的免疫学家)。古德当时正努力证实1961年的一项发现,即淋巴细胞来源于胸腺,他通过切除兔子体内的胸腺进行实验,但没有看到显著的变化。格里克的鸡实验提出了一个两重性的解决方案来解决这个悖论:在动物幼年免疫系统仍在发育时就摘除器官,并考虑免疫系统可能依赖于两个器官而非一个(因为鸡既有胸腺也有法布里修斯氏囊)。

为了验证这个理论,库珀摘除了部分小鸡的胸腺,另一部分则摘除了法布里修斯氏囊,然后用辐射消除了任何残留的免疫细胞。恢复后,这些动物被分成了两组。无法布里修斯氏囊的鸡如格里克发现的那样,不产生抗体;而无胸腺的鸡能产生一些,但水平较低。库珀的实验表明,法布里修斯氏囊和胸腺都以不同方式影响抗体。他提出,每个器官都产生不同类型的白细胞,它们会协同工作以抵抗感染。

他是对的,并且在接下来的十年里,一个关于免疫系统的全球性理论就此腾飞。人类没有法布里修斯氏囊,但与所有脊椎动物一样,拥有鸡体内的两种细胞系,现在被称为T细胞(源于胸腺)和B细胞(源于法布里修斯氏囊,而非许多人误以为的骨髓)。在对抗入侵者时,B细胞是步兵,它们产生抗体来攻击入侵的病毒并记住它们以备将来之战。与此同时,T细胞则充当指挥官,它们指导B细胞的活动,并对受感染的细胞执行“安乐死”。就像蝙蝠侠和阿尔弗雷德一样,这两种细胞类型相互依赖,任何仅基于其中一种细胞的解释都注定会失败。新的理论为免疫学家提供了一种全新的思考免疫疾病的方式,例如威斯科特-奥尔德里奇综合征,在这种疾病中,一个突变的蛋白质导致T细胞失效,从而破坏了淋巴细胞团队。

如今,对B细胞和T细胞之间共生关系的理解,让研究人员能够开始“黑入”免疫系统,就像理解电子让物理学家能够“黑入”电力一样。除了开发新型疫苗和治疗自身免疫性疾病的疗法之外,免疫理论也为免疫疗法铺平了道路,这是一种很有前途的治疗癌症的新方法。尽管威斯科特-奥尔德里奇综合征仍然是一种严重的疾病,但新的基因疗法已将其预期寿命延长了五倍,而骨髓移植也治愈了一些患儿。

尽管格里克的幸运发现支撑着这一切,并且病理学家斯蒂芬·斯特恩伯格(Stephen Sternberg)曾称其为“诺贝尔奖级别”,但它在很大程度上仍被忽视。尽管没有200万美元的奖金,但“金鹅奖”,旨在表彰基础研究中意想不到的顿悟时刻,在周四的颁奖典礼上,除了其他人的贡献外,还突出了格里克的贡献。免疫学研究人员一致认为,这项认可早已名副其实。

“他那个简单的观察彻底改变了一切,”纽约大学朗格尼健康中心的西尔弗曼说。“它改变了我们对生物学的理解。”

 

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Charlie 是一名记者,报道地球内外物理科学领域的发展。除了《流行科学》,他的作品还发表在《Quanta Magazine》、《Scientific American》、《The Christian Science Monitor》等刊物上。此前,他曾在莫桑比克和日本教授物理和英语,并在布朗大学学习物理。您可以在这里查看他的网站。


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