这位科学家给青蛙重新接线,让它们长出额外的肢体。这在人类身上可行吗?

身体电工
Michael Levin
迈克尔·莱文重塑身体 马里乌斯·布格

2000年春日的一个早晨,迈克尔·莱文瘫坐在椅子上,点开了他的台式电脑。作为哈佛大学新晋助理教授,30岁的莱文当时正试图解开一个困扰科学界几个世纪的谜团:我们分裂的胚胎细胞是如何知道在身体的哪一侧生长心脏、肝脏和胆囊的?自古以来,无数人出生时器官部分甚至全部异位,但仍能正常运作。莱文怀疑DNA本身并非唯一原因;肯定还有其他触发因素。几天前,他曾为六个即将开始有序发育的鸡胚胎订购了成像测试。当他调出结果时,他惊讶地盯着屏幕。黄红色渲染的电荷斑块状地分布在细胞上,从左到右,清晰得如同霓虹灯“此路不通”的箭头。莱文靠回椅背,眨了眨眼。他亲眼目睹了,这是人类历史上第一次,胚胎细胞通过电力相互告知左右之别。

几十年来,遗传学教导我们一个简单的真理:我们身体里的每一个细胞(有数十亿个)都包含着指导我们生长的蓝图。但这可能并非故事的全部。莱文和少数其他人现在认为,穿梭于细胞内外并遍布细胞间的微弱生物电信号,充当着启动基因表达的指令。这些信号在细胞开始生长成心脏等器官时,会引导它们走向正确的方向,并影响身体的形态和功能。二十年来,莱文一直致力于证明这一点。

为此,他创造了一个令人惊叹的、如同“莫罗博士岛”般的怪胎动物园。他迫使蝌蚪在肠道上长出眼睛;诱导青蛙长出六条腿;并让蠕虫长出两个头,而当这些头被切断后,又会像蝾螈断掉的尾巴一样重新长出来——这一切都是通过操纵最微弱的生物电信号实现的。

他现在认为——不,他确信——他终有一天也能对人类做到这一点。这样,如果一个士兵在战场上被炸断手臂,他将能重新长出一条新的。“我不知道这是否会比人类胎儿正常的生长过程更快,”莱文说,他坐在塔夫茨大学的实验室办公室里,那里他现在工作,照料着他的创造物以及一片茂盛的室内植物。“最坏的情况是:如果你在25岁时被炸断手臂,到35岁时,你就会有一只青少年般的手,功能完全正常。”

为此,莱文跋涉在最微小的通道中。每个细胞的表面都覆盖着称为离子通道的空心蛋白质。带电分子(或离子)通过这些通道涌入和流出细胞,改变细胞的极性和电压梯度(身体两侧的电压差异)。通道内的微小门控控制着离子的流动,根据特定信号的开关;当足够的门打开时,离子涌入细胞并改变其电荷。细胞通过另一组门控蛋白“间隙连接”与邻居传递信息。通过使用神经毒素等微观工具,莱文可以轻松地打开或阻断通道,使其充满离子或将其扼杀。在这个过程中,他创造了自然界从未设计过、也鲜有人想象过的生物。

“这个领域的最终目标,”莱文说,“是完全精确地控制形态。你可以在电脑上,就像在Photoshop里一样,画出你想要的东西,然后它就会出现。如果你说,‘我想要一只长着七条腿的三角形青蛙,眼睛要长在这里。’ 我看不出有什么理由做不到。”

这个目标听起来有些狂妄自大,荒谬绝伦,像是弗兰肯斯坦式的。即使是他的支持者——包括他曾经的哈佛导师、发育生物学家克里夫·塔宾——也对他颇具争议的主张表示怀疑。尽管遗传学界现在认为离子通道在体内器官位置的形成和分化中起作用,但许多人怀疑莱文能否驾驭这一机制。“你怎么控制它?”塔宾问道。“如果你在设计系统的逻辑,你怎么决定哪里长头而不是哪里长尾巴?你可能需要通道蛋白来做这些决定,但这本身可能不是决定的关键。”

莱文并不同意。他毕生的工作、他的动力和目标,就是证明他可以用生物电来修复一切。

47岁的莱文身材不高,有着淡蓝色的眼睛,以及一副经常有些凌乱的胡须,看上去很像初代《星际迷航》电视剧中的领航员帕维尔·契诃夫。主要是他额头上随意粘着的棕色头发。但他也是俄罗斯人,契诃夫也是。尽管他童年时移民到马萨诸塞州斯瓦普斯科特,一个波士顿北部的海滨小镇,但他轻微的波士顿口音有时会带有一丝微妙的斯拉夫腔调。

“那是我们制造的一只六条腿的青蛙,表明通过适当的电压梯度可以诱发异位肢体形成,”莱文用他一贯冷静的语调说。他很少表露出对眼前成就的惊讶、幽默,甚至一丝得意。他站在办公室外的走廊里,那里挂满了令人不安的他的创造物画像。就像音乐制作人挂满金唱片一样,他至少挂了十几张他科学期刊封面的海报尺寸放大图,例如2007年的《Development》杂志,上面展示了一只长着两条腿、一只左臂以及右侧长着三只螃蟹状突起的青蛙。

莱文小时候,大约10岁时,他的父亲会从他在数字设备公司(Digital Equipment Corporation)的编程工作中带回电脑,这家公司生产的方盒子电脑你会在埃迪·墨菲的警匪片中看到。莱文用它们登录公司的主机来学习编程。15岁时,他编写了一个《吃豆人》的版本,创建了一个图形编辑软件,并发表了一篇期刊论文,展示了如何用三角学在二维屏幕上绘制类似三维的图形。

一年后,也就是1986年,莱文一家随父亲前往温哥华参加1986年世博会(也称为世界博览会)。这次经历将改变莱文的生活。单轨列车在头顶轰鸣。尤里卡组合乐队在演奏。通用汽车公司展示了新的全息技术。但莱文的“灵光乍现”并没有发生在展馆或磁悬浮列车上。它发生在他离人群很远的温哥华市中心一家小书店里。

一天,在书架上翻找时,莱文发现了一本1985年出版的《身体放电:电磁学与生命的基石》,作者是罗伯特·贝克尔和加里·塞尔登。贝克尔曾是一名美国退伍军人事务部(U.S. Veterans Administration)的骨科医生,他痴迷于生物电:我们的身体与磁场(如电力线)的相互作用,以及驱动我们肌肉和大脑的冲动。早在18世纪80年代,意大利物理学家路易吉·加尔瓦尼就通过在死青蛙腿上连接电极并使其抽搐,发现了动物电的存在。其他科学家后来发现,离子通过身体传递这种能量。直到20世纪30年代和40年代,新工具才帮助研究人员了解到离子流可以控制细胞的极性。

贝克尔引用了这些研究,并补充了他自己实验的细节。他截掉了青蛙和蝾螈的肢体,并在伤口处用电压表测量。他发现,在截肢后的24小时内,这两种动物的伤口电压都从-10毫伏飙升至+20毫伏。但蝾螈的电压随后骤降至-30毫伏,这一模式预示着肢体再生。

贝克尔想知道,如果改变青蛙的电压,是否也会发生同样的情况:重新长出被砍掉的肢体?他认为会的。但在当时,他没有足够精确的工具来尝试。

年仅16岁的莱文被这个问题深深吸引。当他回到家后,他找到了贝克尔引用的每一篇研究,阅读它们,查找参考文献,阅读那些参考文献,并沿着这条线索追溯到加尔瓦尼,在此过程中复印了数百篇论文。

他的痴迷仍然是一个爱好,是他真正工作:编程的副项目。后来,作为塔夫茨大学的计算机科学专业学生,他想创造一种人工智能,他认为这需要自我修复的能力。但要弄清楚如何让机器做到这一点,他首先需要弄清楚自然是如何做到的。于是他从物理实验室借来磁线圈,缠绕在海胆胚胎上,测量电磁波改变细胞分裂速率的方式,这些发现导致他发表了第一篇科学论文。到大四时,他已经创办了一家软件公司。但他真正想的是加入一个研究实验室,做出改变科学的发现。于是他离开了那家软件公司,不久后发现自己进入了哈佛医学院塔宾的实验室。

当时,塔宾的团队已经识别出一个在早期发育阶段似乎出现在身体左侧的信号基因。他们对它在后期阶段的作用有所了解,但他们尚未探究它为何位于此处。他的博士后们没有一个愿意 tackling 那些更深层次的“为什么”和“如何”的问题。“我有很多非常聪明、有才华、有抱负的学生;没有人愿意碰它,”塔宾说。他们不想冒险将多年的生命投入到一片虚无中。莱文一进入实验室,尽管论文导师表示怀疑,但他还是扑了上去。莱文认识到,“他说得对,”塔宾说,这是一个极其未被探索的科学领域。“迈克,当他看到他认为是一个非常酷的想法时,他不在乎别人怎么想,”塔宾说。

随后,莱文找到了控制身体部位左右对称性的其他基因,并最终阐明了有助于指导这一过程的基因通路。但他仍然认为有其他东西在驱动信号的传递。到2000年,他知道那就是生物电,但他需要了解更多关于它的工作原理。一位同事获得了能根据电压使细胞发出红、绿、黄、蓝荧光的工具。莱文请他尝试将这种工具用于一些鸡胚胎。然后在2000年春日的那天,它出现了:证明了电在基因表达、影响器官生长地点和时间方面起着关键作用。

让断肢重新生长并非全是新鲜事。20世纪70年代,生物学家莱昂内尔·贾菲(Lionel Jaffe)和理查德·博尔根斯(Richard Borgens)等先驱者表明,他们可以通过施加电流来引发青蛙肢体再生的开始。但他们是用简单的电池进行的实验。莱文是第一个在细胞层面精确调整生物电信号,并试图破解其对细胞意义的人。在塔夫茨大学,他建立了一个复杂的工具箱来做到这一点。其中一些工具包括:神经毒素和阻断本应保持开放的离子通道或开启本应关闭的离子通道的药物;也编码新通道的RNA,莱文通过玻璃微量移液器将其注入细胞;能够穿过细胞膜运输离子的分子;以及编码离子通道的基因(由大脑、肾脏和肠道专家发现)。他利用荧光蛋白和染料来追踪电压变化的影响,电压梯度升高时,它们会变得更亮。

每个细胞表面都有数百个离子通道。但只有一两个主导着这些电压梯度,所以莱文可以轻松地操纵它们。例如,只有四个通道充当着决定器官在身体正确一侧生长的主要控制旋钮。操纵其中任何一个都会使器官的位置随机化。莱文仅仅通过添加一个额外的通道,就让蝌蚪的肠道长出了眼睛。“如果你问‘眼睛最初来自哪里?’,你看胚胎,你会发现有一个特定的生物电模式在建立内源性眼区,”莱文解释道。“现在,如果我在别的地方建立相同的模式,我会得到一只眼睛吗?答案是,正如我们所知,是的。”

诱导肢体再生需要额外的精细护理。要让一只蝌蚪重新长出尾巴,莱文会将伤口浸泡在一种溶液中,使带电离子涌入其细胞。浸泡时间:一小时。八天后:新的尾巴。要长出肢体需要浸泡24小时。一个功能齐全的腿大约需要六个月。莱文说,浸泡的目的是“启动所有这些其他的基因表达、细胞行为的级联反应。”

莱文在为人类或任何温血哺乳动物做同样的事情时面临挑战。首先,温血动物的血压比爬行动物高得多。所以,如果伤口没有被血痂覆盖,就有巨大的出血风险。其次,温血动物的肢体生长速度较慢,感染发生的风险更大。就像任何动物一样,身体会用炎症来攻击感染,这可能会抑制细胞生长。此外,要使电流流过伤口,伤口必须保持湿润并远离空气。

莱文与塔夫茨大学生物医学工程系主席大卫·卡普兰(David Kaplan)合作,开发了一个防水的“生物穹顶”(BioDome),他们将其覆盖在动物的伤口处。莱文希望人类截肢者只需要佩戴几个小时,只要足以给细胞一个开始生长的初始信号。“它由硅胶、橡胶和丝绸制成,将包含一个类似胚胎周围环境的水生环境,但充满了能够触发肢体再生的离子操控工具。”他们已经在青蛙被砍断的肢体上使用了生物穹顶,这帮助青蛙重新长出了功能齐全的腿。“工具已经到位了,”卡普兰说。“只是要把它们协调起来,所以这只是时间问题。”

莱文的工作很快就能改变癌症治疗。今年三月,他和同事们做出了全球头条新闻,他们利用光操纵生物电信号,逆转了青蛙身上的癌变肿瘤。莱文说,许多癌变肿瘤具有异常的生物电信号,表现为大规模的细胞去极化。他认为,正是这种异常信号导致它们生长和扩散。

与其用化疗“轰炸”身体,不如有一天可能能够引导异常细胞回到正常组织。他还证明了自己能够逆转胚胎出生缺陷,例如青蛙畸形的前脑,这种缺陷与人类胚胎中父母酗酒造成的缺陷相似。

医生们已经在使用离子通道药物治疗某些心脏和神经系统疾病。莱文说,如果能在胚胎时期就发现这些疾病,同样的药物可能可以用来治疗癌症和纠正出生缺陷,通过恢复必要的信号。“我敢打赌,这将在未来25年内发生,”莱文说。“我是在保守地说,但我认为在我们有生之年,我们将看到这一切。”

并非所有人都确信。再生医学的大部分工作都围绕着基因组和干细胞展开。虽然一些科学家认为这种单一的关注忽略了其他潜在因素——比如生物电——但科学界整体上尚未完全接受莱文关于生物电是主要触发因素的说法。

“为了让我们完全相信他所说的大部分内容,我认为应该有更多的机制洞察,”耶鲁系统生物学研究所所长、生物医学工程师安德烈·莱夫琴科(Andre Levchenko)说。“我们应该达到与理解控制细胞功能的遗传信息相同的水平和清晰度。我们还没有对电势有这样的理解。如果他的目标是达到相同的理解水平,那是值得称赞的。他应该得到支持。这显然是故事的一部分。”

尽管存在疑虑,莱文的实验已经获得了强有力的支持,资金来源于美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)。去年四月,由亿万富翁微软联合创始人推出的保罗·G·艾伦(Paul G. Allen)前沿集团(Frontiers Group)授予了他1000万美元的赠款,未来可能增至3000万美元。该集团执行董事托马斯·C·斯卡拉克(Thomas C. Skalak)回忆起去年冬天莱文做完一场讲座后,一张展示他创造物的幻灯片引发的反应。“那简直是颠覆性的,”斯卡拉克说。“人们说,这改变了他们对生物学的全部看法,他们从未见过能显示生物体形态发生永久性改变,并且这种改变超越了基因改变的层面。这真是一个令人大开眼界的事情。”他的希望是莱文能够开启生物科学的新领域。“我们预计它会蓬勃发展。”

莱文也是如此。他最宏伟的目标是能在实验室或子宫内生长出任何他想要的形状。达到这种理解水平意味着他能够治愈任何疾病。他正在利用他的计算机技能来实现这一目标。他正在设计计算模型和人工智能程序,这些程序将分析和预测电位梯度的变化如何影响生物体的形状和功能——本质上,就是破解生命的生物电密码,以完全控制它。

“我们现在只了解一点点,”莱文说。“我们需要做更多的事情才能真正拥有良好的控制。”他将其比作大脑科学。我们知道记忆被植根于大脑中,但神经科学家不知道如何调整特定的神经元状态来编辑它们。“对我们来说也是一样,”莱文说。“我们知道电特性在组织中编码了一种导致形态变化的模式记忆。但我们才刚刚开始理解连接这些模式的公式。”他补充道:“我乐观地认为,我们将看到长期的成果。这非常困难。这是前沿领域。但你我都能在有生之年看到它。”

亚当·皮奥尔(Adam Piore)是《身体建造者:人造人的科学内幕》(Body Builders: Inside the Science of the Engineered Human)一书的作者。

本文最初发表于2017年1月/2月版的《大众科学》(Popular Science)杂志,标题为《身体电工》(The Body Electrician)。

 

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