细菌传染病背后的机制曾经很简单。入侵者进入体内，与免疫系统展开战斗，然后开具抗生素处方，患者就会康复。但是抗生素耐药性的威胁改变了这一切。研究人员此后了解到，感染的动态——以及控制它——是多因素的，而且比最初认为的要复杂得多。
大约 30 年前，一项非常有用的发现出现，当时研究人员仔细研究了慢性 骨髓炎，并意识到骨组织被破坏是由于细菌以微菌落的形式持续存在。这些被称为生物膜的微生物文明被发现是许多其他感染以及抗菌耐药性发展中的重要 参与者。
在随后的几年里，人们一直在寻找生物膜 生长 和伴随的 耐药性 背后的机制。出现了一些新术语，包括持久菌、小菌落变异株、抗菌耐受性，甚至抗生素 诱导。然后，在 2008 年，根据所涉及的细菌命名了一份最主要的“罪犯”名单，名为 ESKAPE：*屎肠球菌* (*Enterococcus faecium*)、*金黄色葡萄球菌* (*Staphylococcus aureus*)、*肺炎克雷伯菌* (*Klebsiella pneumoniae*)、*鲍曼不动杆菌* (*Acinetobacter baumanni*)、*铜绿假单胞菌* (*Pseudomonas aeruginosa*) 以及其他 *肠杆菌* (*Enterobacter*) 属。研究有了目标，并已准备好尽一切努力保护我们。
以病原体为中心的研究揭示了生物膜 形成、其对 感染 的影响以及对 耐药性 的贡献背后的一些有趣的特征。然而，实际开发的治疗方法很少。使用 噬菌体——细菌的病毒——来减少细菌数量和防止生物膜生长已显示出一些希望，尤其是在食品行业，但使用生物有机体来对抗另一种生物体的医学应用仍需数年时间。相比之下，抗菌肽 (AMP) 可由人体和大量微生物天然产生，并可能提供一条前进的道路。抗真菌肽已获得 FDA 批准，其他 正在开发中。
现在，得益于一个加拿大研究团队，可能有一种方法可以对抗这三者。该团队 公布 了一种新型抗菌肽，能够预防和治疗 ESKAPE 生物膜介导的感染以及抗生素耐药性的发展。先天防御调节剂 1018 (IDR-1018) 是一种合成肽，与多种天然蛋白质同源。它是在一项大型筛选中发现的，目的是确定对 ESKAPE 生物膜形成的影响。当以微克级别引入时，没有任何类型的细菌出现定植迹象。此外，任何已存在的生物膜都消失了。这是一种广谱的抗生物膜抗菌剂。
虽然这已经是一个了不起的发现，但作者想了解更多关于 IDR-1018 的广谱活性。他们首先着眼于识别 ESKAPE 病原体在形成生物膜时的共同参数。他们发现了两种小分子：鸟苷 5'-二磷酸 3'-二磷酸 (ppGpp) 和鸟苷 5'-三磷酸 3'-二磷酸 (pppGpp)。它们的功能是发出信号让细胞聚集并开始形成微菌落。
一旦他们找到了目标，该小组就研究了 IDR-1018 和这些肽之间的相互作用。果然，当两者相互作用时，信号被破坏了。细胞只能自生自灭。随着时间的推移，细菌会承受压力并开始过量生产 (p)ppGpp 分子，但 IDR-1018 会阻止它们找到慰藉。生物膜会消失，剩余的细菌将对任何抗生素治疗方案束手无策。
这项研究的结果揭示了抗菌肽的潜力及其在抗感染斗争中的应用。也许更有希望的是与抗菌药物管理相结合的潜在协同作用。凭借 IDR-1018 的力量，医务人员将有一个算法来对抗 ESKAPE 病原体。在识别后，该肽可以首先用于清除任何生物膜，然后进行病原体特异性的抗生素治疗方案来清除感染。
这项发现还有一个好处。在过去的几十年里，广谱抗菌剂的概念一直难以实现。噬菌体对特定菌株甚至亚型有特异性，而许多 AMP 的作用范围较小。IDR-1018 为广泛靶向打开了大门，并为一种能阻止生物膜加剧感染的一体式治疗提供了希望。此外，随着抗生素后时代的临近，使用 IDR-1018 和类似的替代抗菌剂可能有助于进一步减缓这一进程。
