慢性病中的病原体:预测变为经验

1953年,备受尊敬的经济学家米尔顿·弗里德曼在他的著作《实证经济学论文集》中写道:

**“……检验一个假说有效性的唯一相关标准是将其预测与经验进行比较。”**

随着事实证据的不断增长,理论可以被接受或拒绝。虽然他的重点在于经济学,但他指出,科学领域同样如此。在公共卫生领域,尤其是慢性病的研究中,这一原则对于确定特定生物过程在这些疾病的发生和/或解决中所起的作用至关重要。_ _

细菌与慢性病有关的观念已经争论了一个多世纪,早在人们认识到血液中的细菌会引起疼痛和死亡的时候。在20世纪30年代,这种关联的提议扩大到包括关节炎,尽管当时证据充其量也很少。到20世纪60年代,开始出现关于其他慢性病与微生物之间关联的假说。然而,细菌在慢性病中唯一被证实的は是与口腔健康问题有关。

本周,对“身体微生物生态系统——微生物组——的变化可能与人类最令人困惑的两种疾病的发生有关,甚至可能调节其发生”这一信念给予了急需的推动。尽管数据尚未完全证实,但它们增加了论据的可信度,并提供了有助于研究人员不仅理解,还能帮助预防、管理甚至治愈这些疾病的证据。

也许最接近被接受的理论是微生物在类风湿性关节炎(RA)中的作用。自20世纪30年代以来,人们对这种疾病有了很多了解,包括其复杂的表现。已经确定了几种易感个体的遗传因素和细胞水平的触发机制。然而,尽管有80年前的证据,究竟是什么导致了触发一直备受争议。现在,纽约大学的一个研究小组发现——至少在小鼠身上——一个潜在的原因。

该团队发表了一项研究,调查了一种名为Prevotella copri的细菌物种如何与类风湿性关节炎的发生相关。他们最初检查了114名患者的粪便样本,包括新诊断的类风湿性关节炎患者、银屑病关节炎患者和健康个体。数据显示,在大多数新诊断的类风湿性关节炎患者中,P. copri的数量比其他三组要高。细菌的数量与个体的遗传特征相关;易患类风湿性关节炎的个体Prevotella含量更高。更有趣的是,细菌在类风湿性关节炎患者和健康受试者中的作用不同。结果是维生素代谢水平低下,包括叶酸,而叶酸已被证明在类风湿性关节炎患者中缺乏。

根据这项研究,微生物可以发挥作用,这一点几乎毋庸置疑,尽管它们并非完全致病。这项研究的结果表明,主要问题是遗传易感性。然后,肠道微生物组会发生变化,偏向于Prevotella物种,特别是P. copri。这种变化导致身体抵抗炎症和提供适当营养的能力下降,并最终出现症状。现在可以将这些知识应用于确定通过饮食或益生菌补充剂强制改变微生物组,是否能将其改变为健康的微生物组,并可能阻止或至少延缓症状的发生。

类似地,肠道微生物组的变化也被认为是结直肠癌(CRC)发生的一个潜在原因。与类风湿性关节炎一样,结直肠癌也是一种遗传性疾病,但高达75%的病例没有遗传联系。早在20世纪50年代,当观察到患者肠道中有较高水平的病原菌时,就提出了微生物理论。甚至有人建议,通过饮食中的益生菌(如酸奶)或通过结肠移植(现在称为粪便微生物群移植(FMT)的早期形式)来预防癌症。

但在过去的六十年里,证据未能达到弗里德曼的要求。肠道微生物组与结直肠癌的发生一直有关联,但一直没有确凿的证据表明微生物组实际上会引发癌症。本周,密歇根大学的一组研究人员发表了一篇论文,表明癌症的调节是由肠道微生物组驱动的。

这项研究的设计相对简单,使用的是小鼠结肠癌发生的标准模型。结果同样简单,肠道微生物组随着肿瘤的发生而改变。微生物的多样性减少,并且向促进和维持肠道不健康炎症的细菌转移。随着失调的持续,症状甚至肿瘤都会增加。

有了这些信息,该团队进行了另一项实验,以确定症状恶化是由癌症还是微生物引起的。他们将抗生素添加到饮用水中。虽然他们预料到会有一些差异,但观察结果令人难以置信。肿瘤的数量不仅下降了,而且体积也变小了。该测试至少在小鼠身上证明,微生物组对于肿瘤的发生至关重要。

这项研究的结果揭示了微生物组在癌症中的重要性,但也提供了一些视角,解释了为什么20世纪50年代的工作尽管被遗忘了,却走在正确的道路上。根据作者的结论,肠道微生物组的性质可以决定结直肠癌的严重程度。如果微生物组失调并存在慢性炎症,那么出现问题的几率就会增加。然而,如果微生物组是健康的,无论是通过生活方式还是干预,那么问题可能会得到缓解,甚至可能预防。

正如弗里德曼在《实证经济学论文集》中所指出的那样,进步要求我们继续检验当前的假说,但也需要将这些信息付诸实践,并提出新的假说。这两项研究的结果应该让我们有信心,不仅进一步验证细菌在慢性病中的理论,而且还能提出关于如何更好地预防、管理和治疗这些疾病的新假说。尽管对于那些倾向于从细菌中寻找答案的人来说,这条道路可能很坎坷,但有希望鼓励这些细菌传道者继续前进,并带来新的发现,使我们的生活更加健康快乐。

 

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自青少年时期起,Jason Tetro就把实验室视为他的第二个家。他在微生物学和免疫学方面的经验使他涉足多个领域,包括血液传播、食品和水病原体;环境微生物学;消毒和防腐;以及SARS、禽流感和寨卡病毒等新兴病原体。他目前是圭尔夫大学的访问科学家。在公众中,Jason更广为人知的名字是“The Germ Guy”(细菌 guy),他经常在媒体上以其有时非传统的视角解读科学。Jason著有两本书:《The Germ Code》(2014年入围年度科学图书奖)和《The Germ Files》(曾连续几周登上全国畅销书榜)。他还合编了《The Human Microbiome Handbook》(人类微生物组手册),该书从学术角度探讨了微生物对人类健康的影响。他住在多伦多。

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