1873年，纽约市的Joseph Howe医生将1.5盎司的羊奶注入一位肺结核患者的静脉。
不久，Howe的输奶患者就出现了头晕、胸痛和无法控制的眼球运动。理所当然，这位医生将剂量加倍。“我当时的观点是它没有任何效果，”Howe在1875年的一篇手术记录中写道。患者随即死亡。
令人惊讶的是，Howe并不是第一个进行输奶实验的人——早在几年之前，在霍乱流行期间，两位医生将一头牛带到多伦多的一家医院，并将牛奶泵入他们自己的病人体内。然而，Howe是这项手术更为执着的倡导者。
尽管他的第一位患者死于该治疗，这位纽约医生仍继续进行对狗的实验（让其中七只狗濒临死亡，并试图用牛奶将其复活），甚至进行现场表演（观众们看着一头山羊被带到手术室，并在他们眼前被挤奶）。1880年，为了验证将人乳注射给人类优于其他方法的假设，Howe从一位新妈妈那里获得了三盎司母乳。在最后这次演示中，患者在接受第二盎司母乳注射时呼吸停止，据称她被人工呼吸和“注射吗啡和威士忌”（这是另一段可以另讲的故事）所救活。直到这时，Howe才作罢；他承认，人乳并非他和其他医生所希望的——也并非他们有些残忍地试图证明的——血液替代品。
人类血液是蛋白质、盐、血小板、红细胞和白细胞的混合物，它们经过完美设计，能够精确高效地将氧气和营养物质输送到全身。血管在我们体内纵横交错，形成一条“高速公路”—平均而言，成年人体内有约10万英里的血管，血液在其中充当卡车，将细胞废物运往肾脏，输送抗体，并循环激素。当我们受伤时，血液会形成血凝块来堵塞伤口。其关键成分之一，输送氧气的蛋白质血红蛋白，对生命至关重要，从石龙子到肠道中的蛔虫，都能发现它的身影。
自1600年代初以来，医生们一直未能成功找到一种适合的生命之饮的替代品，他们向动物和人类受试者注射过从牛奶到尿液、啤酒、羊血、生理盐水和全氟化合物（一种类似于特氟龙的聚合物）等各种物质。我们从Howe不幸的尝试以来已经走过了很长的路，但现代对输血的需求仍然带来巨大的供应和输送问题。“人们没有意识到我们开血的频率有多高，”华盛顿大学医学院儿科和生物化学教授Allan Doctor说。“或者说，这些是活的细胞；它们不是惰性的。这就像进行一个小小的移植手术。”
从手术到癌症治疗，伤情护理，器官移植和分娩，任何情况都可能需要输血。在灾难性场景下—偏远地区的车祸、自然灾害、海外作战—缺乏血液供应会变成一种医疗危机。每年，美国约有6万人因失血过多而在到达急诊室前死亡。储存和运输血液的主要问题在于这种重要液体本身的脆弱性和独特性：一旦捐献，血液必须经过乙肝、艾滋病毒和其他病原体的筛查。它必须与受血者的血型匹配。它还需要冷藏，即使如此，血液的保质期也只有42天。尽管进行了严格而崇高的管理和捐献工作，血源短缺依然存在。“我们需要的血液量永远无法匹配捐献的血液量，”俄亥俄州克利夫兰凯斯西储大学生物医学工程教授Anirban Sen Gupta说。“我们就是不够用。”
这一切都意味着，如果一个科学团体能够创造出一种有效的人造血液替代品，那将是一项极其有利可图的事业。尤其是在过去的一百年里，世界大战和艾滋病危机进一步激发了对非人类来源血液供应的兴趣。据估计，如果公司能够开发出能够携带氧气、输送药物和促进愈合等一切功能的产物，到2027年，人造血液市场价值可能高达156亿美元。如今，美国有少数研究小组致力于寻找解决这一看似无法解决的生物学难题的合成方案。目前，事实是：自Howe医生 futile 的牛奶实验以来，已经过去了一个半世纪，但美国或欧洲还没有批准任何安全有效的商业人造血液产品供那些极度需要这种重要（且迄今为止无法模仿）的物质的患者使用。
“一个无法解决的问题”？
模仿大自然最神秘的混合物之一的努力始于1660年代，当时英国医生Richard Lower使用鹅毛笔作为一种导管进行狗对狗的输血。
“完成后，缝好皮肤，让他离开，这只狗会从桌子上跳下来，甩甩身子，跑开，好像什么都没发生一样，”Lower在一封写给化学家Robert Boyle的信中写道。不久之后，Lower将羊血输注给了一位神职人员（动物输血最终会被禁止，但要到17世纪末）。
一百年后，费城医生Philip Syng Physick博士——被称为“美国外科学之父”，他的病人包括美国总统安德鲁·杰克逊、首席大法官约翰·马歇尔以及几位美国总统的妻儿——据报道于1795年进行了首次人类输血（关于这次输血，唯一可知的是它发生了，基于后来一篇医学文章中发表的一个两行脚注）。更多的实验很快随之而来，在第一次血液交换的几十年内，一位英国产科医生通过这项手术挽救了一条生命。为了从产后出血中救治一位新妈妈，他通过注射器将四盎司她丈夫的血液注入她的静脉。尽管对血液替代品的探索可以追溯到几个世纪前，但真正的进展只在近几十年来才取得。然而，寻找一种简便的血液替代品（现在依然如此）比进行一个人体液输送到另一个人的肮脏转移更有吸引力。
1966年，生物化学家Leland Clark首次证明了全氟化合物（PFC）的载氧能力。这些液体化合物常用于家具、食品包装和电线绝缘层等产品的涂层。Clark等人发现，全氟化合物的液滴能够在其液体核心中捕获和输送溶解氧，尽管效率不如血红蛋白。
在20世纪70年代和80年代，一些医生尝试使用PFC乳剂作为血液替代品，但随后的临床试验表明，患者出现了严重的副作用，包括中风风险增加、血小板计数低以及流感样症状。
最成功的策略一直是研发基于血红蛋白的血液替代品，即HBOCs，它们通过合成制造和封装人或牛的血红蛋白来模仿红细胞的氧气输送功能。
然而，HBOCs有着危险的过去。在20世纪30年代，研究人员首次在猫身上进行实验，完全用无细胞血红蛋白溶液取代了动物的血液。该治疗给猫科动物造成了严重的肾脏损害，但研究仍在继续，并在1949年，一个小组甚至对这种人造血红蛋白溶液进行了人体临床试验；试验导致14名患者中的5名出现严重的肾功能障碍。到20世纪80年代，从伊利诺伊州到剑桥的少数研究人员在美国军方资助下开始在人体上测试新的、化学改性的HBOCs。没有任何一种接近获得FDA批准。
2001年，生物制药公司Biopure Corporation开发的HBOC Hemopure成为南非唯一获准销售的血液替代品（Hemopure未获得FDA批准，在美国只能在特定情况下使用，例如耶和华见证人拒绝接受人类输血）。
起初，Hemopure的前景似乎一片光明，但安全和健康问题打消了任何乐观情绪。研究表明，游离血红蛋白分子对许多人体器官有毒，但其机制尚未完全了解。一项研究特别分析了16项HBOCs临床试验，并指出接受替代品的患者发生心脏病的风险是接受捐献血液者的三倍。
这对人造血液研究项目是一个重大打击，到2010年，投资者纷纷撤离。血液仍然像以前一样神秘。
“这个领域直到最近才活跃起来，”伊利诺伊大学生物工程学教授Dipanjan Pan博士说。现在，他补充道，“该领域正在解冻。”
如今，研究人员凭借在纳米技术、材料工程和血细胞生物学方面的重大进展，采取了新的策略：与其复制血液的整体功能，实验室正模仿其各个组成部分。
“模仿大自然总是一个挑战，”凯斯西储大学的Sen Gupta说。“它不必像真血一样好才能有价值。它可能不必像真正的红细胞一样复杂才能胜任工作。”
科学家们还开始专注于设计在标准输血不可行的地方使用的产品：在偏远地区、游轮上、国际空间站，或者有一天，在火星表面。
例如，Pan、Doctor和华盛顿大学医学院儿科医生Philip Spinella共同创造了Erythromer，这是一种甜甜圈形状的人造红细胞，带有一个纳米尺寸的纯化血红蛋白（来自过期捐献血液）的合成包裹，外面包裹着一层合成外壳。与常规血液捐献不同，它可以冷冻干燥，在室温下长时间储存，并可注射到任何人类体内，无论血型。理论上，急救人员可以在救护车里放一袋Erythromer，并用水（“就像Tang一样，”Doctor说）将其重构成粉末，在患者到达医院前维持其生命。“它仍然远远无法做到血液所做的所有事情，”Pan说，他将Erythromer比作一种内部的“绷带”，在得到适当治疗之前起到稳定作用。“它是一个‘桥梁’。” Erythromer的研究实验室刚刚从小鼠试验转向兔试验，但在进行FDA批准的人体试验之前，还需要完成对大型动物和非人灵长类动物的试验。换句话说，他们还有很长的路要走。
其他实验室则专注于模仿血小板的凝血功能，这对于防止人失血至关重要。马里兰大学巴尔的摩县分校的材料工程师Erin Lavik的实验室正在开发一种合成聚合物纳米结构，该结构可以与血小板结合，帮助它们更快地聚集。北卡罗来纳州立大学的生物工程师Ashley Brown领导着一个小组，开发了装饰有特定蛋白质的合成纳米和微粒，这些蛋白质有助于增强天然凝血过程。2016年，Sen Gupta共同创立了生物技术初创公司Haima Therapeutics，其血小板替代品Synthoplate目前正处于临床前动物试验阶段。Sen Gupta表示，他预计在未来两到三年内将根据FDA要求进行安全性和毒性评估。
创始人表示，Erythromer和Haima Therapeutics的商业化都还需要大约五年时间。
Doctor说：“当你尝试一些前所未有的事情，在一个很多人都失败的领域，能够取得一点点进展，这本身就非常令人谦卑，甚至有些不安。”
至少就目前而言，人造血液仍然是创伤医学的“圣杯”。
