2013年6月13日，当Kira Walker出生时，她的父母和医生就知道她可能存在健康问题。她的母亲在怀孕期间一直在服用美沙酮以治疗她的毒瘾，她是一位正在康复的海洛因成瘾者。Kira被送往她出生的堪萨斯城研究医学中心的新生儿重症监护室（NICU），以便医生观察她是否有戒断症状。正因如此，他们才偶然发现了她另一个同样严重的健康问题：血糖异常偏低。
起初，Kira的医生可以用皮质醇控制她的血糖，她也得以回家。但在她满月体检时，她的血糖之低，以至于葡萄糖计一开始无法读取。Kira被送往附近的堪萨斯城儿童临医院。在那里，医生进行了大量检查以确定原因，但都没有成功。随着血糖的急剧下降，Kira有时会变得虚弱无力。血糖水平每天的波动都让她离脑损伤更近一步。没有人知道该怎么办。
Kira非常幸运地被送到了儿童临医院。这家医院是美国少数几家能在短短几天内对婴儿进行全基因组测序的医院之一——这在二十年前需要花费10年的时间。通过对其基因组进行测序，医生们可能会发现导致她病情的遗传线索，并提出治疗方案。他们在周四采集了Kira及其父母的血液样本，并将其送往医院的实验室进行测序。到周日晚上，他们就收到了结果。
他们了解到，Kira从父亲那里继承了一个ABCC8基因的突变拷贝；在她子宫内发育过程中，另一个拷贝在她的一些胰腺细胞中随机发生了突变。这种突变导致受影响的细胞不断分泌胰岛素，而胰岛素是一种从血液中清除糖分的激素。幸运的是，她约60%的胰腺细胞仍然健康，因此医生可以移除病变的细胞，而保留她器官的其余部分。（如果她的胰腺受到的影响更大，她可能已经患上了糖尿病。）儿童临医院将Kira和她的家人送往费城儿童医院，那里的外科医生擅长治疗这种疾病。8月30日，两个月大的Kira接受了手术。三个小时后，她康复出院。
儿童临医院的医生估计，美国NICU收治的新生儿中，多达三分之一患有Kira类似的遗传性疾病——这些疾病由单基因突变引起，用标准的临床检测方法很难，甚至不可能诊断。更糟糕的是，患者通常需要等待四周到六周才能得到结果，而许多生病的孩子没有那么多时间。当然，一些更常见的遗传病是众所周知的，容易识别——我怀孕了，在孕早期，我做了一项血液检测，以确定我是否携带与100多种遗传病相关的突变。（我没有。）但现在已发现有超过4000种由单基因突变引起的遗传病。
根据儿童临医院儿科基因组医学中心主任Stephen Kingsmore的说法，通过分析婴儿的基因组，医生可以同时查找所有可能的遗传病因，并且只需要50小时。在过去的几年里，Kingsmore领导了一个小型试点项目，对包括Kira在内的36名婴儿进行了基因组测序。他说，在国家卫生研究院（NIH）资助的一项临床试验中，该医院现在正开始对另外1000名婴儿进行基因组测序。
这种能力可能彻底改变新生儿医学。儿童临医院的临床试验以及即将开始在不同机构进行的另外三项试验，将阐明这类知识的利弊。与此同时，其他医生正在开发能够完全预防严重疾病的生殖技术，让准父母几乎可以保证他们的孩子会健康。这些技术虽然令人兴奋，但也引发了棘手的问题——关于新生儿和胎儿的权利、基因歧视的可能性，以及最终我们在基因改造方面应该划定何种界限。很少有人会反对预防疾病——但当父母能够设计出美观、基因更优越的婴儿时，会发生什么呢？
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2003年4月，在历经13年艰辛的工作和近30亿美元的投入后，人类基因组计划的科学家们宣布完成了首个完整人类基因组的测序。许多医生相信，这项信息将一夜之间彻底改变医学——随着人类完整基因图谱的绘制，科学家们将能够查明大多数疾病的原因，然后设计出修复它们的方法。儿童临医院的新生儿科医生Josh Petrikin说：“人们认为我们会拥有像《星际迷航》那样的医疗服务。”
事实并非如此。首先，测序本身——解密三亿个微小字母（核苷酸）的精确顺序——既耗时又昂贵。而且，从中获得有意义的解释也非常困难。这就像试图阅读一本火星人写的书，其语言不仅完全陌生，而且充满了极其复杂和不一致的规则。更糟糕的是，科学家们很快就意识到，大多数疾病并非由单个基因的突变引起；许多疾病是由多个基因的突变引起，甚至与基因突变无关。
医生估计，在美国新生儿重症监护室收治的新生儿中，高达三分之一患有遗传性疾病。
现在，11年后，全基因组测序在诊断和治疗方面的潜力终于开始显现——至少对婴儿而言。大多数影响成人的疾病是由复杂的遗传和环境因素共同引起的。但遗传病是婴儿死亡的主要原因，其中许多是由单基因突变引起的。这些“单基因遗传病”包括囊性纤维化、镰状细胞贫血和泰-萨克斯病等常见疾病，以及数千种极其罕见的疾病，每种疾病的患者在全球范围内仅有几十到几百人。这种独特性使得它们在临床上极难诊断，但由于它们在遗传上相对简单，理论上很容易通过基因测序来诊断。此外，过去十年来，成本和时间大幅下降，生物信息学软件在将基因突变与已知症状和疾病相匹配方面也大大提高。因此，患病婴儿应该率先受益于这项技术。
四年前，基因学家Stephen Kingsmore，当时是新墨西哥州圣达菲国家基因组资源中心（National Center for Genome Resources）的首席执行官，有了这个顿悟。他的研究团队一直在对可可和水稻的基因组进行测序。“我们意识到，我们在植物身上所做的事情将会影响医学，”他说，“所以我们决定顺着这股大潮前进。”Kingsmore是北爱尔兰人，有着干练幽默感，他从圣达菲搬到了堪萨斯城，在那里开设了儿科基因组医学中心。不久之后，他听说生物技术公司Illumina正在寻找一家医院来 beta 测试其最新、最快的测序仪HiSeq 2500。“他们说：‘我们有了这个新的测序仪，能用它做什么？’”Kingsmore回忆道。“我们说：‘我们知道该怎么做。让我们用它来治疗危重婴儿，因为大多数婴儿在诊断出来之前就夭折了。’”
自2011年11月医院试点项目开始以来，医生们已经正确诊断了36名不明原因患病婴儿中的18名——其中大多数婴儿本需要数月才能得到诊断，或者根本撑不到那时。当我与Petrikin和医院新生儿科主任Howard Kilbride一起穿过儿童临医院的NICU时，我们遇到了一位名叫Eliana Lewis的三个月大的婴儿，她正睡在父亲的怀里。Eliana于2013年除夕出生，回家后不久就开始每隔几分钟就发生一次脑癫痫。常规药物无法控制，医生让她处于深度镇静状态。儿童临医院的全基因组测序最终诊断Eliana患有Ohtahara综合征，该病由SCN2A基因突变引起，有时可以通过低糖饮食控制。Eliana在三月份开始了饮食疗法，她的癫痫发作得到了极大的改善：她不再需要深度镇静，也不再依赖呼吸机。“我们现在真的能看到她的个性了，”她的母亲Michelle Lewis告诉我。“她开始有清醒和警觉的时间了。”
就连Kingsmore也对测序工作取得的丰硕成果感到震惊。“我们从未预料到我们会发现这样的结果——我们测试的大多数孩子都能得到诊断。这太疯狂了，”他说，尤其考虑到科学家们对人类基因组仍知之甚少。他表示，算上那些不属于试点项目的孩子，“我们有几十个孩子的故事，他们的生命被拯救或改变，他们的家庭重新获得了希望，这都归功于这项价格低廉的基因检测。”
当然，并非所有故事都有圆满的结局。例如，Eliana的预后并不乐观：即使Ohtahara综合征的婴儿在婴儿期后存活下来，他们也常常有严重的智力障碍。对一些人来说，诊断就是一个死胡同，没有已知的治疗方法；试点项目中的婴儿只有七名得到了可治疗的诊断。“这些事情确实会发生，而且很令人难过，但我认为诊断仍然是有益的——减轻痛苦，给家庭一个答案，”Petrikin说。Lewis表示赞同。“显然，我们的诊断并非世界上最好的事情，”她说，“但我们知道我们正在对抗什么，这让我们能够处理好这一切。”
“人们会说，‘我希望我的孩子是女孩，我希望她不携带乳腺癌基因，我希望她有蓝眼睛。’”
通过NIH的试验，儿童临医院希望为更多家庭提供所需的答案和治疗。在NICU，我停下来看了一个放在培养箱里的三周大的婴儿Xavier。他出生时肠道就在体外，这种情况越来越常见，并且可能与遗传有关。他的医生尝试了多次手术将他的肠道移回体内，但他的身体每次都排斥。测序能否 pinpoint 他出生缺陷的原因，并帮助他的医生理解他的身体为何会这样反应？也许。我们经过了另一个戴着呼吸机的婴儿，他被紧紧地裹在毯子里，出生时呼吸就困难，后来发展成肺动脉高压。患有这种疾病的婴儿对治疗的反应不同，可能是因为症状有不同的潜在遗传原因。测序有可能让他们更快地得到正确的治疗。“理想情况下，我们希望个性化我们的治疗，而不是千篇一律地对待每个人，”Kilbride说。“一项血液检测就能让你聚焦，甚至几天内就能给出诊断？我的意思是，那将是革命性的。”
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Alexis Sturgeon的27岁的哥哥15岁时开始不停地呕吐。医生起初认为是流感，但他没有好转。经过多次住院和大量检查后，他被诊断为晚发性鸟氨酸转氨酶（OTC）缺乏症，这是一种罕见疾病，可能由OTC基因突变引起。通常，OTC会生成一种帮助处理氮的蛋白质。没有功能正常的基因拷贝，身体会积聚有毒的氨。自从诊断以来，Sturgeon的哥哥不得不服用药物——有时一天多达100片——来提供足够的缺失蛋白质以保持健康。
OTC基因位于X染色体上，这意味着男性携带一个X和一个Y染色体，如果他们继承了突变，就会患上这种疾病。而女性则更容易成为无症状携带者，因为即使她们继承了一个有缺陷的基因，她们第二个X染色体上的拷贝通常能产生足够量的蛋白质来保持她们健康。
Alexis Sturgeon感觉很好，但她还是决定对自己的OTC基因进行检测。她确实是该疾病的无症状携带者。虽然她可能终生健康，但Sturgeon希望有孩子，她不想将突变遗传给他们。如果她生女儿，她们可能不会生病，但她们有50%的几率继承一个突变的基因，并将疾病的遗传传递给后代。如果她生儿子，他们有50%的几率继承她突变的基因并患上这种疾病。Sturgeon想知道：她能做些什么来确保她能生一个健康的孩子吗？
像Santiago Munné这样的基因学家毕生致力于回答这些问题。在20世纪90年代初，他完成了基因学博士学位后，Munné意识到，那些可能从基因技术改进中获益最多的人是希望怀孕的女性。医生们通常告诉像Sturgeon这样的女性，她们别无选择，只能冒险碰运气，寄希望于孩子能战胜概率。“通常，我们只是在传递坏消息，”他说。
于是Munné开始着手开发更好的替代方案。1993年，在康奈尔大学医学院（Cornell University Medical College）与Jacques Cohen合作期间，他开发了第一个用于筛选体外受精（IVF）胚胎染色体缺陷（如导致唐氏综合征的缺陷）的测试。生育医生可以使用该测试来选择健康的胚胎进行植入，从而消除此类疾病的风险。
2001年，Munné共同创立了总部位于新泽西州的Reprogenetics，这是一家致力于开发新型生殖技术的生物技术公司之一。在过去的四年里，Munné的团队大大改进了其染色体检测，使其能够检测更多疾病。该公司还开发了胚胎植入前遗传诊断（PGD）测试，可以筛查IVF胚胎的单基因疾病，如OTC缺乏症。
“我非常感激有这样聪明的人能弄清楚这一切。”
当Sturgeon准备要孩子时，她的医生告诉她Reprogenetics的测试，她立即同意接受IVF以便使用它。首先，她的医生从Sturgeon和她丈夫的脸颊采集DNA样本来绘制他们的基因图谱。她还接受了几周的生育药物治疗。然后，她的医生采集了Sturgeon的七个卵子，用她丈夫的精子进行受精，并在胚胎发育三天后从每个胚胎中取出单个细胞，并将细胞送往Reprogenetics进行检测。第二天，该公司就能告诉她的医生哪些胚胎携带OTC突变，哪些不携带。2013年8月11日，Sturgeon生下了一个名叫Audrey的女婴，她有两个功能正常的OTC基因。“我非常感激有这样聪明的人能弄清楚这一切——能让有这类疾病的人有机会拥有健康的孩子，”她说。
Munné表示，筛查单基因疾病仅仅是开始。他的公司还开发了筛查胚胎BRCA1和BRCA2基因突变的测试，这些基因会增加患乳腺癌的风险。他希望很快也能筛查与自闭症、精神分裂症和阿尔茨海默病相关的基因缺陷的胚胎。然后就是近乎现实的全基因组胚胎筛查。虽然像Sturgeon胚胎筛查那样的单基因测试在已知家族遗传病的情况下效果很好，但许多准父母是疾病携带者而不自知。此外，Munné的研究表明，在受孕过程中，可能会出现多达3000个新生突变，这是任何人也无法预测的。
2014年5月18日，一个婴儿诞生了，其基因组在IVF植入前已被测序，以检查潜在的基因突变——这是全球首次。尽管这只是一个概念验证运行，但Munné表示，一旦全基因组测序的成本降至1000美元以下——研究人员认为这可能在今年发生——Reprogenetics就能为希望这样做的家庭提供胚胎植入前基因组测序。
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当然，基因预测的远不止疾病。那么，如果医生能够创造健康的婴儿，是什么阻止了他们制造具有其他受欢迎特征的婴儿呢？有些人说，没有多少东西能阻止。“一旦你能够查看和识别胚胎中的染色体，你就可以研究该胚胎中的所有东西——而‘所有东西’这个词在不断扩展，”生育医生、The Fertility Institutes主任Jeffrey Steinberg解释道。“人们将能够来这里说，‘我不希望我的孩子患唐氏综合征，我希望我的孩子是女孩，我希望我的孩子不携带乳腺癌基因，我希望我的孩子有蓝眼睛。’”
生女孩的部分已经成为现实。尽管有36个国家禁止选择性别，但在美国，这项做法是合法的并且蓬勃发展，尽管手术费用可能高达18,000美元。在2006年进行的一项对415家生殖诊所的调查中，近一半的诊所表示它们提供“非医疗目的”的胚胎植入前遗传诊断，而且这一比例自那时以来有所上升。例如，Steinberg表示，90%来到他诊所的夫妇希望选择他们孩子的性别。
大多数进行性别选择的美国家庭是为了家庭平衡或健康原因。在通过IVF生下两个儿子（现分别为四岁和三岁）后，住在新泽西州Phillipsburg的Shannon Twisler和她的丈夫决定再生个女儿。既然她无论如何都要进行IVF（这对夫妇无法自然怀孕），为什么不让医生植入一个女性胚胎呢？“这对我们来说简直是小菜一碟，”Twisler说。“我有一个姐姐，她有三个儿子，她一直想要个女儿，而我妈妈有四个女儿但想要个儿子。在我们家，似乎有一个性别偏好的模式。”她曾希望通过技术打破这种模式——她也做到了。在她早期IVF周期冷冻的胚胎中，加上她去年夏天进行的第三轮IVF，她和丈夫产生了一个女性胚胎，医生于2014年1月将其植入。她预计将于10月迎来一个女婴。
但性别选择仅仅是开始。Steinberg表示，他也知道如何选择蓝眼睛的婴儿，通过寻找控制虹膜基质色素量的基因变异。“如果你有很多色素，你就产生棕色的眼睛，”他解释说，“如果你没有色素，你就产生蓝色的眼睛。介于两者之间，你就产生绿色或淡褐色的眼睛。”2009年，Steinberg宣布他将在他的诊所提供眼球颜色选择。“这引起了一场风暴——我们吸引了大量感兴趣的人，也收到了大量威胁，”他说。他甚至接到过梵蒂冈的电话，那里的科学家要求他重新考虑提供这项服务。他照做了，因为，正如他所说，“技术似乎发展得比社会应对它的能力更快。”
但Steinberg相信公众舆论正在改变。“许多社会批评已经平息，”他说。“二十年前，人们认为IVF会产生僵尸，但现在你去派对，一半人都是IVF婴儿。在未来五年内，眼球颜色选择将成为现实。”他还补充说，发色选择也指日可待：今年六月，斯坦福大学的科学家宣布他们已经发现了一个有助于人类头发变金黄色的基因变异。
其他人则不同意这些技术已经成熟。“我认为没那么简单，真的不，”南加州大学凯克医学院（Keck School of Medicine）生殖内分泌学和生育学主任Richard Paulson说。“我认为那些兜售这些技术、在网站上宣传（眼球颜色选择）能力的人，在智力上不够诚实。”Steinberg承认，他的眼球颜色选择方法只有90%到94%的准确率；他正在筹集资金进行进一步研究，以将准确率提高到99%，届时他表示将开始提供这项服务。
选择孩子的特征，当然，由于与技术无关的许多原因，这是有争议的。美国妇产科学院担心性别选择会加剧对女性的偏见。（尽管有趣的是，在美国，一半以上使用性别选择的父母是为了生女儿。）还有那些父母认为不值得拥有的胚胎会怎样？成千上万的棕色眼睛胚胎是否会突然被丢弃？Twisler计划将她多余的冷冻胚胎捐赠给其他家庭，但进行性别选择的夫妇可以选择丢弃未使用的胚胎。还有“滑坡理论”——一旦我们开始选择性别、眼球颜色和发色，又有什么能阻止富裕的父母工程化出更聪明、更具运动天赋、更符合传统审美观的婴儿呢？这就是《千钧一发》（Gattaca）的设想：可以想象一个世界，富裕父母的“设计婴儿”将超越他们基因上劣等的、自然受孕的同龄人。基因歧视变得普遍，并引发战争。
“在未来五年内，眼球颜色选择将成为现实。”
但《千钧一发》中的科学仍然很遥远。首先，智商、身高和美貌等特征极其复杂。科学家们尚未确定所有涉及的基因，因此没有已知的“配方”可以产生140的智商或一张对称的脸。而生育诊所今天所能做的最好事情，就是从父母基因材料自然产生的胚胎中进行选择。医生几乎不可能从两个智商一般的父母那里植入一个天才婴儿。那需要基因工程——操纵胚胎基因——这是目前没有人知道如何做的事情。“人们似乎认为有一个1000种不同特征的菜单，父母可以从中选择他们想要的，”Paulson说。“事情不是这样的。”
作为一个三岁孩子的母亲，并且另一个孩子即将出生，我无法想象自己会想要这些。让我如此兴奋地迎接我女儿的一部分原因是我知道她有一半是我，一半是我丈夫的——是我们两人自然基因的融合。如果我能确信她没有继承我糟糕的背部或我丈夫的胃酸反流倾向，那会很好吗？当然。所以，为医疗原因选择胚胎对我来说是有意义的。我也能理解想要一个平衡家庭的愿望；当我得知我们将拥有一男一女时，我感到非常高兴。但操纵我女儿的基因让她看起来更像Charlize Theron？这没有同样的吸引力。如果我的小女儿是棕色眼睛而不是蓝色，我不会少爱她，我也想象不到她会因此遭受多少痛苦。
有一点是肯定的：基因研究正在迅速发展，因此可以想象，我们的孩子或孙辈将生活在一个可以“设计”他们的婴儿的世界，至少在一定程度上是这样。真正的问题是，未来世代——那些生活已经被这种新知识塑造的世代——是否会拥抱这样的未来，还是与之抗争。
如何解开神秘婴儿之谜
堪萨斯城儿童临医院儿科基因组医学中心的医生与生物技术公司Illumina合作，开发了一种对新生儿进行全基因组测序的方案。该方案使他们能够在短短50小时内查明罕见疾病的原因。
步骤1：Eliana Lewis于2013年除夕出生，几乎立即出现问题：血糖波动，以及每隔几分钟就发作一次的癫痫。药物无效后，医生采集了Eliana及其父母的血液样本，并将其送往医院实验室。
步骤2：技术人员从血液中分离出DNA，将其复制数百万次，并使用超声波将其切成易于读取的片段。然后，他们将包含DNA样本的芯片加载到Illumina的HiSeq 2500测序仪中，该测序仪可在26小时内读取所有片段。
步骤3：一台超级计算机获取了这些信息，并通过将基因片段与参考基因组进行比对来重新排序。然后，计算机搜索三个样本与参考基因组之间的差异；可能有五百万个差异，其中大多数可能无害。
步骤4：生物信息学软件确定Eliana在SCN2A基因中有一个突变，她的父母都没有这个突变。（它一定是在她受孕前自发地发生在精子或卵子中。）该突变表明她患有Ohtahara综合征，一种罕见的儿童癫痫病。
步骤5：医生根据Eliana的诊断尝试了新的药物。到三月份，她的健康状况已得到足够改善，可以开始低碳水化合物饮食，该饮食在控制Ohtahara综合征方面取得了成功。五月份，她从医院出院，癫痫得到了控制。
从零开始创造健康婴儿
美国食品药品监督管理局（FDA）正在权衡是否批准另一种前沿技术在美国进行临床试验：三亲体外受精。
希望通过IVF生育的父母可以通过基因检测来选择健康的胚胎。但患有影响线粒体（细胞核外产生能量的细胞器）的罕见疾病的母亲没有这种选择：她们有病的线粒体几乎总是会遗传下去，导致毁灭性的疾病。一种可能的解决方案是创造一个来自三个人基因材料的婴儿。
这种称为卵母细胞修饰（oocyte modification）的手术，涉及在捐赠者女性的卵子受精之前或之后，用母亲的卵子核替换捐赠者卵子的核。新的混合胚胎包含母亲和父亲的核DNA以及捐赠者的健康线粒体。
“这项技术非常令人兴奋，因为它彻底消除了后代中一种致命的、无法治愈的遗传疾病，让携带这种疾病的女性能够拥有自己的、没有疾病的基因后代，”纽约干细胞基金会（New York Stem Cell Foundation）的首席执行官兼联合创始人Susan L. Solomon说，该基金会的科学家已经进行了一些研究。但与其他塑造婴儿基因未来的生殖技术一样，这项技术也引发了争议。
_本文最初发表于《大众科学》2014年8月号。
