在过去的十年里，像耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)、艰难梭菌 (C. difficile) 甚至结核杆菌这样的致命细菌已经发展出无数种不惜一切代价维持自身生存的机制——主要是为了对抗抗生素。有些细菌能够将入侵的抗生素泵出细胞。另一些细菌则能产生一种名为 NDM-1 的酶，它会“消化”这些药物，从而使其基本失效。
这些新的特殊能力都存在于细菌的基因中，这些基因经过几代人的演化，使得这些生物几乎坚不可摧。那么，要让它们重新变得脆弱的最佳方法是什么呢？也许我们需要改变它们的基因。
这正是 麻省理工学院的一群研究人员在新研究中所做的事情，该研究发表在 《自然·生物技术》杂志上。由 Timothy Lu 领导的团队开发了自己的基因编辑系统，能够关闭导致抗生素耐药性的特定细菌基因。他们通过利用细菌自身免疫系统的力量来实现这一点。
关键在于一个被称为 CRISPR（规律间隔的短回文重复序列聚集）的系统，这是一组细菌用来防御病毒的蛋白质。通常，细菌利用 CRISPR 序列来使攻击它们的病毒基因失效。
“CRISPR 中有一种叫做 Cas9 的蛋白质，它就像一把剪刀，”生物工程、电气工程和计算机科学副教授 Lu 告诉《大众科学》。“它识别特定的 DNA 序列并进行切割。所以我们可以做的就是利用这个基因组编辑工具，瞄准任何我们想要的目标。通过改变 RNA 地址，我们可以引导这把‘剪刀’。”
“这项技术的优势在于，你可以重新编程抗菌剂，使其跟上进化的步伐。”
DNA 剪刀曾被寄予厚望，用于治疗艾滋病、阿尔茨海默病甚至脑癌，但麻省理工的研究人员是第一批利用它们来对抗抗生素耐药性的。具体来说，Lu 和他的团队将 CRISPR 系统导向攻击编码 NDM-1 的细菌基因，Lu 说，NDM-1“多年来已成为某些类型细菌的一个大问题”。他们还引导 CRISPR 攻击那些首先使微生物具有致病能力的细菌基因。通过“切割”这些基因，细菌就会从致命转变为无害。
一旦掌握了这些基因组编辑技术，研究人员就必须找到将改良后的 CRISPR 传递给细菌的方法。但他们没有只使用一种方法，而是想出了两种。第一种技术是利用 称为噬菌体的细菌病毒 来运输这些物质。“自然地，噬菌体将自己的 DNA 注射到细菌中，这使它们能够复制，”Lu 说。“我们利用相同的机制，但不是注入编码病毒的 DNA，而是注入 CRISPR 系统。”
在第二种递送方法中，他们利用细菌自身的力量相互对抗。细菌经常会将基因传递给彼此，所以随着时间的推移，它们会从邻居那里接收到抗生素耐药性基因。考虑到这一点，研究人员将细菌变成了“叛徒”，对其进行工程改造，使其在质粒上携带 CRISPR 基因。这导致改良后的细菌将基因编辑工具传递给其他有害细菌。
Lu 指出，这种细菌递送方法“可能不适合急性感染，因为它需要时间才能起作用”。但他表示，这为未来开辟了一个有趣的设想。“当你生病时，你可能不再服用抗生素，而是服用这些益生菌来保持健康，在生病之前清除有害细菌。”
与此同时，噬菌体递送方法可以更多地用作治疗工具。而且，根据 CRISPR 系统的设计方式，它可以有两种工作方式：一种是增强抗生素的效果，另一种是彻底杀死细菌。通过移除细菌产生抗生素耐药性的基因，CRISPR 可以提高现有药物的有效性。但如果 CRISPR 的设计目的是移除细菌原本具有的致病基因，该系统就可以有效地消灭感染。
到目前为止，Lu 和他的团队已经在实验室的试管中测试了他们的基因编辑工具和递送方法，成功杀死了超过 99% 的编码 NDM-1 基因的细菌。他们还将 CRISPR 递送给了一组感染了大肠杆菌的蜡螟幼虫，结果提高了蜡螟的存活率。他们希望很快在小鼠身上测试他们的技术，然后再进行人体临床试验。
根据美国疾病控制与预防中心的数据，在美国，每年至少有 200 万人感染抗生素耐药性细菌，导致至少 23,000 人死亡。随着抗生素耐药性成为一个日益严重的问题，Lu 希望他们的技术能够提供一种合适的替代方案，以及一种未来战胜细菌的方法。
“这项技术的优势在于，你可以重新编程抗菌剂，使其跟上进化的步伐，”Lu 说。“细菌总会找到战胜我们的方法，但当出现新的有害基因时，我们可以设计一个新版本的系统来对抗它。”
