艾滋病的治愈 - 大众科学

2007年，一位鲜为人知的德国医生申请在一个著名的艾滋病会议上发言，声称治愈了一例艾滋病。他描述了一位41岁的男性患者，被称为“柏林病人”，他同时患有艾滋病和白血病。该患者接受了来自一名HIV抵抗性捐赠者的骨髓移植，并且不再显示任何病毒迹象。

或许会议组织者对这个案例不知如何是好。他们要求这位医生 Gero Huetter 改为以海报的形式展示研究结果，而不是进行口头报告。于是他就这样做了。那张海报最终被放在了房间的后面。

“我偶然看到了那张海报。没人关注它；没有任何讨论，”加州大学旧金山分校的医学教授 Stephen Deeks 说。Deeks 对海报的说法感到震惊，他回忆说：“为什么似乎没有人关心这个非凡的病例？”他继续往前走，没有和任何同事讨论过它。

几周后，威尔康奈尔医学院的研究员 Jeffrey Laurence 在会议程序中偶然看到了 Huetter 的摘要。作为1984年一篇关于 HIV 导致艾滋病的开创性论文的第一作者——当时这还是一个有争议的观点——Laurence 对革命性发现被死寂般忽视的经历太熟悉了。他希望能相信 Huetter 的说法，因此，他以美国艾滋病研究基金会（AmfAR）顾问的身份，于2008年9月组织了一次12人智囊团会议。

Huetter 在场，Deeks、哈佛大学免疫学家 Judy Lieberman 和北卡罗来纳大学著名艾滋病研究员 David Margolis 也在。在仔细审查了证据后，这个由专家组成的“陪审团”一致认为，柏林病人，后来被确认为西雅图人 Timothy Ray Brown，确实被治愈了艾滋病。“这绝对是一个转折点，”Deeks 说。

在此之前，科学家们最好的希望是通过阻碍病毒复制能力来控制 HIV 感染。Brown 的案例激励了他们采取行动。现在有数十个实验室正在研究如何彻底清除体内的 HIV。几家公司正在开发模仿使 Brown 的捐赠者对病毒具有抵抗力的基因突变的 기술；其中一些技术已进入临床试验。资助机构也改变了方向。12月，美国国立卫生研究院（NIH）宣布将在未来三年内投入1亿美元，以加速这些努力。

“这是一个巨大的转变，”诺贝尔奖得主 David Baltimore 说，他正在领导一项新的临床试验。“人们确实认识到，我们有可能找到治愈的方法。”

即使在棘手的疾病中，艾滋病也尤其具有挑战性。它始于 HIV（人类免疫缺陷病毒），HIV 会将其自身植入受感染者的 DNA 中。一旦感染，细胞就无法摆脱它，就像大多数其他病毒一样。更重要的是，HIV 攻击免疫系统的细胞，将它们从疾病的防御者转变为病毒的“生产工厂”，不断复制出更多的病毒。数月或数年后，免疫细胞数量会急剧下降，导致个体容易发生各种机会性感染，并发展成艾滋病（获得性免疫缺陷综合征）。

如果早期诊断并服用，抗逆转录病毒药物可以通过控制 HIV 水平来预防艾滋病，目前已有30多种此类药物。Brown 在1995年被诊断出 HIV 时就开始服用抗逆转录病毒药物。十年后，他罹患了另一种不相关的急性髓系白血病，病情迅速恶化，很快就需要进行骨髓移植。骨髓是人体所有血液和免疫细胞的来源，因此移植基本上是用新的免疫系统取代旧的免疫系统。

Brown 的血液科医生 Huetter 回忆起读到过一种阻止 HIV 侵入细胞的基因突变。这种突变被称为 CCR5-delta32，是 CCR5 的一种突变形式，HIV 需要 CCR5 才能进入其已知靶细胞之一：CD4+ T 细胞。这种突变自然发生在大约1%的人口中，而 Brown 很幸运地找到了一位携带这种突变的匹配骨髓捐赠者。

“我被告知，如果我接受他的干细胞，我的 HIV 可能会被治愈，”Brown 说。“我想，‘那太好了，’但我并没有真正相信。”

在2007年2月6日进行骨髓移植手术之前，Brown 接受了严酷的化疗和全身放疗，以清除他的免疫系统。两周后，他带着别人的免疫系统离开了医院。“那是我新生活的开始，”他说。

Huetter 最初的治疗计划要求 Brown 在手术后继续服用抗逆转录病毒药物。但 Brown 说，他当时的伴侣，一位按摩治疗师，凭“直觉”认为，如果用化学物质“灌输”干细胞，干细胞可能无法正常繁殖。Huetter 说，移植团队同样不愿冒险损伤脆弱的新细胞，因此 Brown 停用了药物。最初的几个月后，情况慢慢变得明朗，即使没有药物，Brown 也显示出没有 HIV 的迹象。

Deeks 对海报的说法感到震惊，他回忆说：“为什么似乎没有人关心？”

此后，又出现了其他同样令人振奋的案例。去年3月，一个科学家团队报告说，一名三岁女童（在密西西比州出生时患有 HIV）在停止积极治疗数月后，病毒仍然消失。法国研究人员公布的结果显示，14名（现已增至19名）在感染后10周内接受抗逆转录病毒治疗的患者，在停药多年后仍然保持健康——其中一人已超过11年。

在这些案例中，只有 Brown 的随访时间长而彻底——包括对大脑、肠道、结肠和淋巴结的活检，由多家实验室进行评估——才配得上“治愈”的明确标签。但骨髓移植几乎不是全球3400万 HIV 感染者的选择：这是一项艰苦且风险极高的手术；高达三分之一的移植接受者无法存活。

移植手术也可能不是一致有效的。2012年7月，医生宣布，波士顿的两名男子在接受了类似 Brown 的骨髓移植后，似乎摆脱了 HIV。但与 Brown 不同的是，这两名男子在手术后一直服用抗逆转录病毒药物。当他们去年初停药时，感染卷土重来。原因尚不清楚——是因为他们的移植捐赠者并非 HIV 抵抗性捐赠者，还是因为他们移植前的治疗未能清除所有感染的免疫细胞，导致一些 HIV 潜伏在体内。

然而，Brown 的案例提供了希望。它证明了直到最近还只是一种理论的东西：即使在感染多年后，当 HIV 似乎已深入人体时，只要采取正确的方法，仍然有可能将其完全清除。

HIV 检测通常测量血液中的病毒 RNA 量。 如果你将血管想象成高速公路，上面有一定数量的汽车，也就是感染 HIV 的 CD4+ T 细胞，在行驶，那么检测基本上就是试图从路上的汽车数量推断出全国的汽车数量。

加州大学旧金山分校的医学教授 Mike McCune 说，这种逻辑的问题在于，高速公路上可能只有很少的汽车，因为人们选择不开车，或者加油站没有汽油了，或者制造汽车的工厂被炸毁了。

事实上，1995年，约翰霍普金斯大学医学院的 Robert Siliciano 领导的一个团队发现，绝大多数 HIV 都潜伏在“静息”的 CD4+ T 细胞中。当人们停止治疗时，来自这个感染细胞的潜伏储备库的病毒会迅速反弹。用类比来说，这意味着汽车停在车库里怠速，等待合适的时机驶出。

但即使那样，可能也不是全部情况。例如，科学家们已经开始意识到，这个储备库还包含其他类型的受感染免疫细胞，如树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞。10月，Siliciano 和他的同事在《细胞》杂志上报告说，仅静息 CD4+ T 细胞的储备库可能比以前认为的要大60倍。

也许治愈艾滋病最大的障碍就是：没有人知道储备库是什么，在哪里，或者如何唤醒其中的潜伏病毒，更不用说如何最好地确定它已被根除。这些问题引发了大量的研究，全球的科学家们正在研究尽可能多的感染组织，包括人类和动物模型。

目标是设法启动休眠的病毒，然后在它变得脆弱时将其摧毁。

到目前为止，清除储备库最流行的策略之一是“震荡并杀死”（shock and kill）方法。目标是设法启动休眠的病毒使其活跃起来，然后在其变得脆弱时消灭被感染的细胞——换句话说，引诱汽车离开车库驶上高速公路，然后将其炸毁。

在 NIH 最近资助的三个艾滋病研究合作项目之一就专注于这种方法；学术研究人员和制药巨头默克公司每周都会举行电话会议，分享未公开的研究结果。约翰霍普金斯大学病毒学家、该项目组成员 Janet Siliciano 说：“这个想法是找到能够逆转潜伏的试剂、小分子或药物。这是一个非常非常困难的问题。目前还没有任何东西能做到这一点。”

她说，Brown 的案例“引起了巨大的、巨大的兴奋。这是一个原理证明，如果你能给一个人做骨髓移植，你就能清除储备库。”

密西西比婴儿出生时就接受了抗逆转录病毒药物治疗，最流行的理论是她治疗得太早，以至于 HIV 储备库没有机会完全形成。法国的患者群体也是在感染后不久接受了治疗。因此，他们的储备库可能非常小，以至于他们的免疫系统能够控制病毒。法国研究人员估计，多达15%接受过类似早期干预的患者可能成为“精英控制者”——这是一种类似于癌症缓解的概念。

但 Robert Siliciano 警告说，这些是特殊案例。“对大多数人来说，我们必须设法处理这个储备库，”他说。“如果我们不能清除它，我们就无法治愈任何人。”

科学家们多年来一直知道，HIV 对 CCR5 受体的依赖性可能是其致命弱点。Brown 的案例为这一假说注入了新的动力。两家加州公司，Sangamo Biosciences Inc. 和 Calimmune，正在使用基因疗法技术来禁用或删除 CCR5。

在 Calimmune 的试验中，研究人员从 HIV 感染者身上抽取血液，分离干细胞，禁用 CCR5，然后将干细胞移植回该个体，在那里它们将发育成新的免疫细胞。

理论上，这种方法有两个优点：干细胞提供稳定的 HIV 抵抗性免疫细胞流，而且改变患者自身的干细胞而不是捐赠者的干细胞可以避免排斥风险。然而，该试验是去年夏天才开始的，因此现在断言该策略的实际效果是否像理论上那样强大还为时过早。

Sangamo 的方法更进一步。它也对 CCR5 进行修饰，但作用于 T 细胞，这更容易做到。该公司使用一种称为锌指核酸酶的分子剪刀，从 HIV 感染者的 T 细胞中剪掉 CCR5 基因的两个拷贝。然后，研究人员将修饰过的 T 细胞大量培养，并将其移植回患者体内。

在一个九人的试验中，Sangamo 发现，在三年后，一次工程 T 细胞输注使所有参与者的储备库体积缩小。在一个独立的八人试验中，一名患者在停止治疗20周后（截至12月）一直保持病毒水平不可检测。

Sangamo 研发执行副总裁 Geoff Nichol 说：“这是第一个显示 CD4 计数长期持续增加，但同时储备库却减少的研究。”

尽管如此，现在断言这种效果是否会持续还为时过早。由于 T 细胞的寿命有限，一次输注的好处能持续多久尚不清楚。Sangamo 计划将相同的技术应用于干细胞，干细胞或许能够提供源源不断的 HIV 抵抗性 T 细胞。

专家们似乎一致认为，任何根除 HIV 的全球战略可能都需要将治愈与疫苗相结合。

一个更有趣的问题是，为什么这种方法会对潜伏储备库产生影响——也就是说，为什么输注健康的免疫细胞会减少已感染细胞的数量？

一个有争议的观点认为，储备库并非完全休眠。想象一下储备库就像一个半满水的浴缸。每天，水位都与前一天相同。“但你没有意识到的是，水龙头稍微开着，排水口也稍微开着，”迈阿密大学医学教授兼传染病科主任 Mario Stevenson 说。因此，尽管水位看起来没有变化，但浴缸里有新鲜的水。同样，储备库也可能是动态的，每天都有细胞被感染，也有细胞死亡。

在接受工程 T 细胞输注的患者中，病毒会逐渐杀死所有被感染的细胞，而不会感染新的细胞。Deeks 说，在某种意义上，“你允许感染继续未经治疗地进行，直到病毒本身消灭了所有未工程化的宿主细胞。”“这是一个纯粹的达尔文实验。”

即使 Sangamo 和 Calimmune 的方法被证明是成功的，并且即使它们没有严重的副作用——这些都是巨大的“如果”——它们也过于昂贵和侵入性，无法治疗所有 HIV 感染者。事实上，专家们似乎都同意，任何根除 HIV 的全球战略可能都需要将治愈与疫苗相结合。经过数十年的候选疫苗失败后，该领域也出现了可喜的发展。

例如，在研究了少量中和抗体——能够驱动疫苗的免疫分子——后，2009年，The Scripps 研究院的 Dennis Burton 和他的同事引入了两个强大的新抗体。这引发了其他抗体的爆炸式增长。“现在有成百上千种，”免疫学和微生物科学教授 Burton 说。

研究人员还开发了能刺激健康 T 细胞攻击 HIV 感染细胞的疫苗。他们在一种艾滋病猴子模型中显示了显著的保护作用。去年10月，科学家们揭示了 HIV 表面突出的蛋白质的精确结构，病毒利用这种蛋白质附着在 CCR5 上。这种蛋白质是疫苗诱导抗体的靶标。Burton 说，将这一切结合起来，“你就可以开始瞥见控制甚至根除病毒的可能性。”

与此同时，Brown 仍然是第一个也是唯一一个被证实治愈艾滋病的患者。他说他有一些幸存者愧疚感，并且经常被 HIV 阳性者称为“幸运”。但他的康复过程却充满了噩梦般的场景：在不同时期，他大小便失禁，无法行走，因急性败血症感染而昏迷，并且极度谵妄，不得不被送往一家治疗严重脑损伤患者的医院。

尽管如此，Huetter 的团队仍然持续检测 Brown，却找不到任何 HIV 的痕迹。但 Brown 说，直到《新英格兰医学杂志》在2009年发表了他的病例报告，他才真正相信自己非凡的状况。“那时我想，‘好吧，医学界承认我被治愈了，’”他回忆道。“我想，我被治愈了。”

青年团

据估计，每年全球有25万名儿童出生时感染 HIV。如果他们中的数百人，甚至数千人，现在已经摆脱了病毒却不知道，那会怎样？这就是密西西比州一名婴儿的案例所带来的希望。

这名婴儿出生于一位 HIV 阳性母亲，并在30小时内接受了抗逆转录病毒药物治疗。通常情况下，当婴儿被诊断为 HIV 阳性时，他或她将开始接受治疗，并无限期地持续下去。但密西西比州的婴儿在15个月大时停止了用药。当她回到医疗系统时，她已经停药大约一年了。她没有出现严重的病情，而是只显示出微弱的 HIV 迹象。

这一发现引发了猜测，认为抗逆转录病毒药物在病毒形成储备库之前就将其杀死了。为了检验这种可能性，一些研究小组正在开展雄心勃勃的项目，在新生儿出生一两天内进行治疗，并在一年或两年后停止治疗，然后进行监测，以观察病毒是否会反弹。

“基本上，基于密西西比婴儿的计划将是：你能在受控条件下在更多人身上复制这一点吗？”资助其中一项试验的美国国家过敏症和传染病研究所所长 Anthony Fauci 说。Fauci 表示，如果医生长期跟踪足够多的这些儿童，他们最终或许就能证实他们已被治愈。

其他研究小组正在观察 HIV 阳性的青少年是否会在“药物假期”期间暂时停止服药，并保持无病毒状态。“第一步是缓解。治愈可能是下一步，”法国巴黎笛卡尔大学内克尔医院的病毒学家 Christine Rouzioux 说。“这是故事的开端。”

更新： 周三，科学家们宣布，可能有第二名婴儿被治愈了 HIV。