本月发表在《自然》杂志上的一项新研究标志着阿尔茨海默病研究的一个重要里程碑。它展示了 tau 纤维的首个完整模型，tau 纤维是阿尔茨海默病患者脑细胞中发现的一种蛋白质结构，被认为是导致这种神经退行性疾病的原因。
许多科学家认为 tau 蛋白是阿尔茨海默病的分子构成基础。在细胞内，这些蛋白质会聚集在一起，形成缠结。这些缠结被认为会抑制细胞通信，形成病灶，并最终导致与阿尔茨海默病相关的 记忆丧失。tau 蛋白的不同排列方式，或称为“形态”，可能与不同的神经退行性疾病（如帕金森病）相关。
剑桥分子生物学研究委员会实验室的一组研究人员发表的新论文首次绘制出了这些蛋白质的首个完整结构。研究人员发现，tau 纤维实际上由两部分组成：一部分是以前通过其他方法识别出的实心核心，另一部分是以前未知的、更具移动性的“模糊外套”。如下图所示，该蛋白质由两股配对的链弯曲成 C 形组成，这是论文中的示意图。
到目前为止，对 tau 聚集（形成引起症状的缠结的关键过程）的理解一直局限于实心核心。现在，随着完整结构的绘制，研究人员可以更好地理解该分子是如何实际发挥作用的。“主要的贡献在于对这些纤维在分子层面、原子层面的基本理解，”剑桥团队的结构生物学家 Sjors Scheres 说。
这些成果是阿尔茨海默病研究人员 34 年多努力的结晶。尽管自 20 世纪 80 年代以来科学家们就已知 tau 蛋白是该疾病的关键因素，但由于现有技术无法获得足够清晰的图像，一直未能绘制出其完整结构。使剑桥团队取得成功的关键创新在于一种称为冷冻电子显微镜（cryo-EM）的过程（Scheres 在 这里 详细解释了该方法）。显微镜和软件的改进极大地提高了这些原子级图像的分辨率。
“我长期以来一直从第一性原理思考并试图解决这个问题，我真的从未猜到他们提出了这么一个非常漂亮的结构，”阿伯丁大学的长期阿尔茨海默病研究员 Claude Wischik 说。他目前正在致力于开发一种药物疗法，但未参与这项新研究。
有趣的是，C 形结构的尖端与一种叫做 *Podospora anserina* 的酵母中的结构非常相似，这种酵母可以形成真菌朊病毒——一种弯曲的蛋白质，可以以某种方式诱导其遇到的健康蛋白质模仿其扭曲和弯曲。这可能意味着该结构包含了这两种分子传染能力的秘密，可能解释了 tau 蛋白说服其他健康蛋白质转变为与神经退行性疾病相关的疾病形态的能力。
“它将有助于我们聚焦我们原型药物工作的分子部分，并找到更好的药物，”Wischik 补充道。他对小分子进入 tau 蛋白纤维并将其分解成细胞可以清除的结构的可能性尤其感到乐观。
就在本周，华盛顿大学医学院的研究人员发表了关于阿尔茨海默病和睡眠障碍的研究（在我们首次公布时我们进行了报道）。他们的工作是理解 tau 纤维对查明该疾病原因至关重要性的一例：他们测量了规律睡眠和睡眠障碍后大脑中的 tau 水平，研究了大脑在夜间清除有害分子的能力。他们发现，深度睡眠似乎是控制 tau 缠结的关键。看到 tau 结构的高分辨率图像可能有助于他们理解深度睡眠清理的分子机制。
从更广阔的视角来看，有效的阿尔茨海默病药物到达患者手中还需要很长时间。但由于冷冻电镜技术的改进和许多分子生物学科学家不懈的努力，我们现在已经有了一条理解阿尔茨海默病如何影响大脑的途径。我们又向前迈进了一步，朝着理解为什么我们和我们的亲人会失去记忆和认知能力，并找到一种有效的治疗方法迈进。
